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As estatinas podem melhorar os resultados de operações colorretais?
Parte I
Can statins improve outcome in colorectal surgery?
Part I

 

E-mail: instmed@provale.com.br

 

 Resumo:
As estatinas são drogas que têm o poder de inibir a hidroxi-metil-glutaril Coencima A redutase (HMG-CoA redutase), enzima que age na ativação da cadeia metabólica do colesterol e, portanto, sua principal ação, entre outros efeitos, é diminuir a concentração sérica total desse lipídeo. Por esta razão, muitas pessoas candidatas ao tratamento cirúrgico, são pacientes usuários das estatinas. Os outros efeitos das estatinas, independente de sua capacidade para baixar os lipídeos circulantes, são denominados de “efeitos pleiotrópicos” e estão, principalmente, relacionados à sua ação de bloqueio das atividades pró-inflamatórias, sobretudo minimizando, nos cardiopatas ou coronariopatas submetidos às operações cardíacas ou coronarianas a prevalência da síndrome da reação inflamatória sistêmica, inclusive quando desencadeada por infecção.
Estudos recentes têm sido elaborados para maiores conhecimentos dos mecanismos de ação das estatinas, especialmente em pacientes cardiopatas submetidos a tratamentos cirúrgicos não cardíacos ou em outros pacientes com o propósito de fazer a profilaxia das complicações pós-operatórias, inclusive as relacionadas diretamente com os agentes infecciosos.
O presente manuscrito foi delineado com o objetivo de se conhecer a situação atual do uso das estatinas como adjuvante na prevenção das complicações pós-cirúrgicas em operações colorretais.

Descritores: Estatinas; profilaxia das complicações pós-operatórias; cirurgias colorretais.

Introdução

HMG-CoA (hidroxi-metil-glutaril Coenzima A) ou (HMG-CoA redutase) - um enzima que catalisa reação de redução – faz parte da via metabólica da produção do  colesterol e é alvo de várias substâncias bloqueadoras quando a intenção é diminuir a produção daquele lipídio.
Os inibidores do HMG-CoA redutase são fármacos conhecidos como estatinas e fazem parte das drogas usadas na prevenção das doenças cardiovasculares ocasionadas pela elevação do colesterol total circulante. Seu uso está largamente universalizado, de tal forma que a grande maioria dos pacientes candidatos para tratamentos cirúrgicos, inclusive colorretal, sobretudo os portadores de doenças neoplásicas, pela faixa etária que representam, são, na sua maioria, usuário de estatinas.

 

As estatinas reduzem os níveis séricos das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e dos triglicérides e, além disso, favorecem o aumento das lipoproteínas de alta densidade (HDL) (1). Explica-se, de forma simples, que o LDL aumenta o depósito de gordura e a formação de placas no endotélio das artérias endurecendo a parede e estreitando a luz dos vasos (aterosclerose) com comprometimento funcional de vários órgãos. As estatinas agem diminuindo o LDL, mas diminuem, também, o tamanho das placas nas artérias coronárias(2-4) . Vários estudos são destacados para evidenciar que as estatinas reduzem a incidência de acidentes coronarianos bem como de lesões vasculares cerebrais e melhoram a sobrevida de pacientes coronariopatas(5-8) ; efeitos benéficos que podem ser obtidos mesmo em casos em que o tratamento foi instituído há pouco tempo(3) . Outros efeitos benéficos das estatinas (pleiotropia)
Além disso, as estatinas tem efeito anti-inflamatório bem sucedido, particularmente em relação a incidência de infecção e complicações cardiovasculares peroperatórias e modulam a resposta metabólica ao estresse, fatos que sugerem seu uso preventivo em pacientes de risco a serem operados(9),  não só os que sofrerão operações cardíacas, por variados tipos de lesões, como os cardiopatas que se submeterão às operações não cardíacas. Essas afirmações surgiram da observação de que os benefícios proporcionados pelas estatinas não são totalmente dependentes de sua capacidade para diminuir o LDL, mas também pelo impacto que esses fármacos têm sobre órgãos, sistemas e estados mórbidos independente de seu mecanismo original de ação, propriedades que são denominadas de “efeitos pleiotrópicos”.
Esses efeitos, mediados por uma variedade grande de mecanismos, sugerem uma expandida ação terapêutica das estatinas, dentre as quais estão as que lhe confere poder anti-inflamatório, por reduzir a concentração plasmática de citocinas - fator de necrose tumoral (TNF-α) e interleucinas (IL-6) - e agir beneficamente nas situações em que há elevação significativa da proteína C-reativa (PCR)(1, 3, 9-20) .
Sepse Por outro lado, há evidências(21-24) e controvérsias(25-29) , que necessitam de maior definição, de que as estatinas, independente de sua ação primária, ajudam diminuindo a mortalidade no tratamento da sepse(21, 25, 30) , supostamente por inibir a síntese dos produtos da via metabólica do colesterol no passo que precede a formação do mevalonato impedindo a formação substâncias tais como os isoprenóides e o geranil-geranilpirofosfato(31). Além disso, as estatinas modificam a interação intercelular e a quimiotaxia do sistema imune; têm propriedades antioxidantes, embora diminuam os níveis de um oxidante endógeno que é a ubiquinona (CoQ10)(32) ; exercem ação contra a apoptose, inibem a ação de certos genes, modificando a atividade celular e participa em outros mecanismos da resposta inflamatória(30),  fatos que somam às estatinas a capacidade de modular a síndrome da reação inflamatória sistêmica e proteger os cardíacos das complicações advindas de cirurgias não cardíacas(33-35) ou em situações semelhantes desencadeadas pela infecção(22-24, 36, 37) . Contudo, a maioria dos estudos que testam o efeito das estatinas no tratamento das infecções graves têm limitação metodológica e quase todos são estudos retrospectivos(30).
Almog e col.(21) , num estudo prospectivo em que participou vários pesquisadores, incluíram, consecutivamente, 361 pacientes internados com infecção bacteriana aguda presumida ou documentada. O destaque do grupo de pacientes foi a taxa de sepse grave e a de transferência para a unidade de terapia intensiva. Oitenta e dois pacientes (22,7%), tratados com estatina antes da admissão, formaram um grupo que foi pareado com os outros 279, do grupo dos que não receberam estatina. Houve similaridade entre eles com respeito à gravidade das doenças que motivaram a admissão hospitalar. Observou-se que sepse grave comprometeu 19% dos pacientes do segundo grupo (sem estatina) e apenas 2,4% do primeiro grupo (com estatina) (p<0,001). O grupo do tratamento com estatina foi associado com risco relativo de desenvolvimento de sepse grave de 0,13 (95% Cl, 0.03 a 0.52) e uma redução de risco absoluto de 16,6%. A taxa de admissão global na unidade de terapia intensiva foi de 10,2% (37/361): 12,2% entre os que não receberam estatina e 3,7% no grupo tratado com estatina (p=0,025), significando que o tratamento com estatina pode estar associado com a redução da taxa de sepse grave e da necessidade de terapia intensiva.


Operações cirúrgicas


A síndrome da reação inflamatória sistêmica pode ocorrer em 30-40% dos pacientes operados para correção de obstrução das artérias coronárias (bypass)(38), bem como em outros tipos de cirurgias cardíacas ou nas operações cirúrgicas não cardíacas em pacientes cardiopatas ou coronariopatas, fatos que, baseados nos prováveis benefícios das estatinas, motivaram a “American Heart Association”, em 2007, destacar as evidências que suportavam o uso de estatina no peroperatórios para prevenir complicações cardíacas decorrentes de operações não-cardíacas(39) .
A incidência e o maior risco de complicações infecciosas ou não no pós-operatório dependem de uma variedade relativamente grande de fatores, sobretudo nas operações colorretais endereçadas ao tratamento do câncer do intestino grosso(40-42) , cuja discussão foge do escopo desse manuscrito.
No entanto, o objetivo atual é saber se os padrões dos tratamentos cirúrgicos hodiernos subsidiados pelos desenvolvimentos técnicos, mecânicos ou não, do ponto de vista de suporte global à saúde, aliados à maior destreza dos cirurgiões e por investigações científicas endereçadas aos métodos de cuidados peroperatórios que recomendam o abandono de “práticas tradicionais” desnecessárias e prejudiciais(43)  tais como o preparo mecânico pré-operatório do intestino grosso, o uso de sonda nasogástrica,  drenos cavitários, repouso prolongado no leito, introdução graduada de dieta, entre outros(44, 45) ; podem, associados a uma droga do tipo das estatinas, concorrer para que haja melhora nos resultados das operações colorretais como, eventualmente,  tem sido observado em cirurgias cardíacas(46-48) .
O uso de estatina em cirurgias colorretais
Recentemente, Khan e col.(49)Singh e col.(20) interessados na redução da morbidade pós-operatória estudaram o efeito imediato do uso da estatina peroperatoria em pacientes submetidos a operações colorretais. Entre os primeiros autores, observou-se que no grupo de pacientes incluídos no estudo, 21,7% tomava estatina – esses eram, significativamente, mais velhos que os outros pacientes (74.7 vs. 69,2; p=0,022), tinham mais moléstias associadas e usavam mais agentes antidiabéticos ou outras drogas de ações cardiovasculares. Não houve diferença em relação a mortalidade entre os dois grupos, nem na incidência de infecção hospitalar ou sepse pós-operatória. Contudo, a despeito de terem ou não sido internados na UTI, os pacientes do grupo que usava a estatina foram, significativamente, menos propensos a desenvolver a síndrome da reação inflamatória sistêmica ou a infecção da ferida operatória ou de ser internado na UTI por causa de sequelas inflamatórias ou infecciosas. Entre os segundos autores, foi estudado um grupo formado por 269 pacientes, dentre os quais 86(32%) recebiam estatina no peroperatórios e os outros(68%) não. Os pacientes que tomavam estatina eram mais idosos (média de idade de 72 anos contra 69 anos; p=0,021), preponderando os homens (53% vs 40%; p=0,049) e incluía um maior número de doentes no índice III da classificação ASA (American Society of Anesthesiology) (55% vs 22%; p<0,001), cujos valores variam de I a IV. Não houve diferença significativa no número total de complicações, nem de permanência hospitalar e os dois grupos tiveram recuperação funcional comparável. No entanto, observaram que os pacientes que usavam estatina tiveram número significativamente menor de deiscência de anastomose (1% vc 7%; p=0,031). Além disso, concluíram que o grupo que usava estatina tinha saúde mais precária e risco cirúrgico maior que os outros, mas atingiram um resultado global equivalente aos que não tomavam a estatina sugerindo essa terapêutica teve efeito protetor.
Outro aspecto relevante vem de observações recentes que dão destaques à relação entre o processo local ou sistêmico da inflamação com a patogênese de tumores sólidos(50, 51) em que os macrófagos pro-inflamatórios, citocina e quimiotáxicos, agindo como fatores que predispõem a subsequente progressão, crescimento, invasão e metástase dos tumores, determinariam o mau prognóstico no tratamento desses pacientes(52). A propósito, Gunter e col.(53), em 2006, mostraram a relação que o processo inflamatório crônico, evidenciado por dosagem persistentemente elevada de proteína C-reativa (PCR), tem com o câncer colorretal. Em estudos epidemiológicos genéticos, por outro lado, demonstrou-se que CPR elevada não causa câncer, mas aumenta o risco de morte por câncer(54, 55) sugerindo que não é apenas as propriedade intrínsecas do tumor os determinantes do seu comportamento. Assim, por esses motivos, a prevenção das atividades pró-inflamatórias deveria fazer parte do arsenal terapêutico adjuvante no tratamento do câncer bem como na profilaxia das complicações pós-operatórias genéricas(50-52) .
Não há, ainda, estudos suficientes para melhor avaliação dos efeitos pleiotrópicos das estatinas e seus eventuais benefícios nas operações cirúrgicas colorretais, mas o interesse é manifesto e se faz por meio de um recrutamento patrocinado pela Universidade de Auckland, Nova Zelandia.(56), com a finalidade de iniciar um estudo coorte multicêntrico que possa ajudar esclarecer o impacto dos efeitos pleiotrópicos das estatinas na profilaxia das complicações pós-operatórias.

Summary
Statins are recommended for person who have high serum cholesterol, and this role of statins has been well documented. However there are some activities of statins effective independent of lipid-lowering in conditions such as systemic inflammatory response syndrome, nephropathy, and other anti-inflammatory activity reducing proinflammatory cytokines - those are called statins “pleiotropic” effects. The widespread statins recommendation is responsible for many patients to present for surgery taking them. As a result, it’s observed that these patients experienced benefits as such minimized postoperative complications, especially in cardiac or coronary surgery.
This manuscript was designed with the purpose of determining the current status of the use of statins as an adjuvant in the prevention of postoperative complications in colorectal surgery. Ongoing studies and future researches are needed to help clarify the statins potential impact on the prophylaxis of postoperative complications.
Key Words: Statins, sepsis prevention and control; colorectal surgery

 


 

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Júlio César M. Santos Jr. - Instituto de Medicina - Guaratinguetá, SP