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DOENÇA DE CROHN - ESTADO ATUAL DA TERAPIA BIOLÓGICA
CROHN'S DISEASE: biologic therpay: an update

Autor: Júlio César M Santos Jr, TSBP

Resumo
As doenças intestinais inflamatórias (DII), definidas como inflamação crônica inespecífica dos intestinos, com eventual comprometimento sistêmico, são de etiologia desconhecida. O processo inflamatório é complexo e heterogêneo, tanto na caracterização da doença que atinge o trato digestório, onde não obedece a um padrão inteligível de revelação e de equilíbrio, como em seus variados danos sistêmicos, quando englobam os extensos e graves sintomas extraintestinais.
Tudo indica que, na historia natural da doença, há uma notável irregularidade entre agente agressor e sistema agredido, tanto a nível intestinal, como nos tegumentos extraintestinais. Aspectos isolados ou de conjunto que denotam irregularidade nesse equilíbrio dão-nos a noção de que as DII, sobretudo a DC, podem ser originadas pela estimulação de uma resposta imune, provocada por agentes agressores (bactérias intestinais, por exemplo), mas mediadas de forma inadequada por fatores genéticos, cujas expressões determinam diferentes susceptibilidades individuais. Essas observações têm sido realçadas em estudos genéticos que destacam a importância da interação patológica entre hospedeiro e bactéria subsidiado por uma região genômica que contém genes produtores de proteínas (proteína de 2 domínio de oligomerização de nucleotídeos - NOD2) com participação na resposta de defesa tecidual pela sinalização da ativação do sistema de resposta imune; por genes autofágicos e por vias de reações com componentes de interleucinas-23 com a concorrência de linfócitos-T (Th-17).
Nessas condições, o que pode ser suposto é que a susceptibilidade, que decorre de alterações gênicas, esteja ligada a uma exagera resposta na fase pró-inflamatória decorrente, pois, de uma disfunção do sistema imune intestinal. A identificação do fator de necrose tumoral (TNF-α) como o elemento ativo na resposta pró-inflamatória inadequada e exacerbada ensejou a produção de substancias biológicas que fossem capaz de bloquear o TNF-α, em diferentes níveis, abrindo um campo grande de perspectiva para novo tipo de tratamento das DII.
Descritores: doença de Crohn, fator de necrose tumoral, terapêutica biológica, anticorpo monoclonal.


Introdução
As doenças intestinais inflamatórias (DII) são definidas como inflamação crônica inespecífica do trato digestório com manifestações cutâneas e articulares de etiologia desconhecida. Sob esse tema, a maioria dos autores menciona a retocolite ulcerativa e a doença de Crohn. São duas moléstias diferentes, cujos aspectos clínicos comuns são, em geral, a dor abdominal, a diarreia, o sangramento, a anemia e a perda de peso.
Os enfoques desse manuscrito serão a doença de Crohn (DC) e o estado atual da terapêutica biológica.
A doença de Crohn (DC) foi mencionada pela primeira vez por Charles Combe e William Saunders, em 1806(1), descrevendo observações colhidas em exames necroscópicos de espécimes em que a lesão era caracterizada por estenose afetando o íleo distal com envolvimento do cólon, segmento onde foram observadas zonas de constrição de mais ou menos 7 cm de extensão cada, separadas por partes preservadas. A serosa ileal do segmento estenosado, bem como a do cólon, era espessada pelo processo inflamatório. Em 1859, Samuel Wilks(2) registrou casos semelhantes. Contudo, a primeira série bem documentada da doença foi feita por Crohn e col., somente em 1932, no “Mount Sinai Hospital”, de Nova Iorque(1).
Conhecida, portanto, há mais de 200 anos, a DC tem sido alvo de especulações científicas sem que, até hoje, sua etiologia pudesse ser esclarecida de forma definida.
O processo inflamatório é complexo e heterogêneo, tanto na caracterização da doença comprometendo o trato digestório, onde não obedece a um padrão inteligível de manifestação e de equilíbrio, como em suas variadas expressões sistêmicas(3), quando englobam as extensas e graves manifestações extraintestinais(4).
Os sinais e sintomas sistêmicos da DC, de forma significativa, podem ser vistos quando ela compromete as crianças (lactentes ou pré-escolares). Nesses pacientes, o mais notável prejuízo sistêmico se dá pelos distúrbios do crescimento. Não deixa de ser relevante a deficiência estaturo-ponderal que, na criança, pode ser a primeira manifestação da DC(5). Febre de causa desconhecida, perda do apetite, dor e emagrecimento podem anteceder os fatores das mais objetivas manifestações da moléstia(5, 6).
As alterações extraintestinais relevantes, comuns à DC, afetam órgãos e sistemas simultaneamente com variado grau de gravidade(4). O espectro das alterações extraintestinais denuncia um caráter inespecífico da doença com base etiopatogênica vinculada ao sistema de origem comum a outras doenças inflamatórias crônicas e realça sua condição de moléstia realmente sistêmica(4).
A uveite anterior (iridociclite), por exemplo, uma das complicações extraintestinais da DC, esta, também, relacionada a um grande número de doenças autoimunes e autoinflamatórias(7). Dentro desse quadro, seguem as doenças reumatológicas (espondilos-artropatias soronegativas, cujo grupo é caracterizado por inflamações de uma ou mais articulações, grandes ou pequenas, e de tendões e inserções musculoesqueléticas). Dentre essas, são comuns na DC a sacroileite e a espondilite anquilosante(8), (9),(10), muito mais frequente dos que se observa na prática, pois as alterações precoces, nem sempre demonstráveis por meio dos recursos de imagem, podem cursar de maneira assintomática e, por isso, não serem percebidas(10, 11)l .
As manifestações articulares se sobressaem pela dor de variada intensidade, de acordo com a extensão do processo inflamatório, com o risco de perda da mobilidade ou, eventualmente, da função articular(11).
Por outro lado, além de alterações endocrinológicas com repercussão sobre o sistema imune(12), há as lesões tegumentares externas que são o eritema nodoso e o pioderma gangrenoso. Embora a causa do eritema nodoso, em cerca de 30 a 50% das vezes, seja desconhecida, nos outros tantos ele pode estar ligado a uma variedade grande de doenças, relacionadas entre as autoimunes, tais como a de Crohn e a de Beçet, bem como às infecções causadas pelos estreptococos, à tuberculose, aos micoplasmas, às doenças dos vírus Epistein-Barr ou de outras lesões herpéticas(13).
O pioderma gangrenoso, uma dermatose neutrofílica de etiologia inespecífica(14-18), cuja necrose e úlceras profundas conferem à lesão aspecto bastante desagradável, além da dor que causa, é uma doença tegumentar relacionada à disfunção do sistema imune e que tem relação com a doença de Crohn(19).
Visto sob o prisma da reação imunológica e na busca de maiores entendimentos sobre a DC para explicar a sua etiopatogenia(20),(21), especula-se a respeito da resposta intestinal imune, cuja mediação é feita por diversos fatores tais como: a barreira de muco, a arquitetura e integridade da mucosa, os componentes celulares com suas funções específicas e as células circulantes de defesa tecidual.
O equilíbrio da imunidade intestinal é adquirido ao nascer; expande-se com a definição da flora intestinal até o estabelecimento da homeostase do sistema, isto é, de uma interação balanceada e saudável entre o hospedeiro e o microecossistema luminal.
Aspectos isolados ou de conjunto que denotam irregularidade nesse equilíbrio dão-nos a noção de que as DII, sobretudo a DC, podem ser originadas pela estimulação de uma resposta imune, provocada por agentes agressores (bactérias intestinais, por exemplo), mas mediadas de forma inadequada por fatores genéticos, cujas expressões determinam diferentes susceptibilidades individuais(20) não só vistas na extensão do comprometimento da mucosa intestinal, como pela dimensão e natureza das alterações transmurais que decorrem, também, de alterações vasculares locais, envolvidas no processo inflamatório; pelas manifestações e associações sistêmicas com outras doenças imunes, pelas respostas aos tratamentos clínicos convencionais e, enfim, por outros dados que caracterizam a história natural da doença com suas peculiaridades, para cada pessoa, em particular15,16.
Essas observações têm sido realçadas em estudos genéticos que destacam a importância da interação patológica entre hospedeiro e bactéria(21) - muito mais ou quase que exclusivamente por causa do hospedeiro do que pela bactéria - subsidiado por uma região genômica que contém genes produtores de proteínas (proteína de 2 domínio de oligomerização de nucleotídeos - NOD2) com participação na resposta de defesa tecidual pela sinalização da ativação do sistema de resposta imune; por genes autofágicos e por vias de reações com componentes de interleucinas-23 com a concorrência de linfócitos-T (Th-17)(22-26).
A proteína, no gene NOD2, desempenha um papel na resposta de defesa do hospedeiro pela sinalização da ativação das caspases (família de cistinas endopeptidases intracelulares que participam da regulação da inflamação e da apoptose) e do sistema de sinalização das map-quinases – um sistema de sinalização intracelular que envolve a cascada das proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAP-quinase) que são uma subfamília de enzimas que respondem a estímulo extracelular e regula as atividades de expressões gênicas, a mitose, a diferenciação e sobrevivência celular e a apoptose. Normalmente a proteína codificada pelo gene NOD2 funciona como sensor intracelular da mureina que é um polissacarídeo (peptideoglicano) da parede celular da bactéria.
A associação de maior susceptibilidade com DC(23, 27) foi feita com alterações no NOD2. São conhecidos três polimorfos do gene que codifica o nucleotídeo da oligomerização do domínio 2 da proteína com falhas que prejudicam as referidas respostas sensíveis à mureina(28, 29).
Normalmente, a secreção de citocinas pró-inflamatórias pelas células antigênicas presente na parede intestinal é mínima já que as bactérias invasoras são destruídas – isso implica no poder de defesa do sistema imune contra os elementos do microecossistema intestinal sem promover lesão tecidual(30). Contudo, com o mencionado polimorfismo gênico, entre outras alterações da homeostase do sistema imune intestinal que ocorrem nos pacientes portadores da DC, sobretudo caracterizado pelo maior aporte de células que medeiam atividade ineficaz contra o peptideoglicano - da parede celular da bactéria - há uma facilitação na produção aumentada de citocinas (tais como o fator de necrose tumoral – TNF- e interleucina-1β) e peptídeos antimicrobianos (27, 31)l . Essa facilitação de produção torna, portanto, exacerbada secreção de citocinas pró-inflamatórias(32).
Esse processo que envolve a contribuição do gene NOD2 polimórfico na inflamação intestinal observada na DC é complexo e incompletamente entendido(27) – há mais de 30 locus genômicos envolvido na genética da DC(33, 34)l - mas se supõe que a fase ativa do evento inflamatório tem como caráter autêntico uma pronunciada invasão da lâmina própria da mucosa com células de defesa (neutrófilos, macrófagos, células dendríticas e leucócitos T-Killer) sem que haja, necessariamente, uma invasão aumentada de micróbios. Nessas condições, o que pode ser suposto é que a susceptibilidade, que decorre de alterações gênicas, esteja ligada a uma exagera resposta na fase pró-inflamatória decorrente, pois, de uma disfunção do sistema imune intestinal(21)
Terapêutica Biológica
A terapêutica biológica, interesse atual nesse manuscrito, será a que implica os modificadores da resposta biológica intestinal, com atenção para o bloqueio de ação de citocinas específicas que modulam o processo inflamatório na vigência de pleomorfismo genético(21, 27, 35).
Aspectos genéticos envolvendo a DC são reconhecidos desde o século passado, mormente por causa de estudos epidemiológicos destinados aos fatores etiológicos e patogenéticos(36-40). Porém, a perspectiva genética só se firmou quando foi descrito o primeiro gene relacionado à DC(41), sucessivamente confirmado(42-44).
A patogênese da DC e sua ligação genética é, em parte, subsidiada por complicada interação entre células imunes inatas e adaptativas, envolvendo a rede vascular sanguínea e linfática intestinal e a imunidade tecidual local com a participação de citocinas e moduladores controlados geneticamente, proporcionando um maior ou menor equilíbrio, na tolerância do organismo para com a “microbiota” intestinal, expresso por respostas pró-inflamatórias, que podem ser inadequadas(21, 45),(35),(46).
As observações dessas respostas inadequadas e de estudos genéticos pertinentes trouxeram à luz o reconhecimento da associação entre DC e o polimorfismo do gene NOD2, como foi explicado acima. Esse gene é de ocorrência relativamente frequente entre pacientes com CD de ascendência europeia, está ausente nos asiáticos e é muito pouco frequente entre os negros americanos com a doença(26, 27, 29, 47).
Estima-se que, aproximadamente, 30% dos pacientes com DC, de ascendência europeia, têm pelo menos um dos três genes polimórficos NOD2. Os portadores do gene polimórfico são mais susceptíveis para desenvolverem a doença ileal, com complicação relacionada à estenose e necessidade de ressecção cirúrgica do que os não portadores(31); os herozigotos têm risco aumentado para a DC (fator de 1,75 para 4) enquanto que os homozigotos têm risco muito maior (fator de 11 para 27)(30). Contudo, apenas o polimorfismo do gene NOD2 não é suficiente para provocar a DC, significando os complexos aspectos de uma doença multifatorial e ainda não plenamente conhecida(21),(48).
No processo de atividade pró-inflamatória, dentre as várias citocinas produzidas, destaca-se o fator de necrose tumoral (TNF-α), modelo de citocina pró-inflamatória com múltiplos efeitos sobres as células dos sistemas imunes inato e adaptativo, bem como sobre o endotélio vascular da microcirculação(49, 50). O fator de necrose tumoral estimula a fase aguda da inflamação, estimula a apoptose, aumenta a produção de citocinas e as citocinas de pequenos peptídeos; aumenta a secreção de elastases e colagenases; aumenta as propriedades de adesão molecular no endotélio vascular e promove grande acúmulo de leucócitos no tecido(51). Essas múltiplas ações definem o aspecto pleiotrópico do TNF-α e o torna um alvo específico para o tratamento da doença intestinal inflamatória(50).
A interpretação desse fato, não só relacionado com a DC, mas também com outras doenças inflamatórias autoimunes, ensejou à elaboração de planos de pesquisas cujo objetivo era a criação de substâncias totalmente produzidas pelo hospedeiro e que fosse capaz de bloquear as ações indesejáveis de proteínas ativas que têm ação na fase pró-inflamatória, mas com pouca especificidade para o antígeno invasor e com efeitos deletérios para o hospedeiro.
Os conhecimentos atuais, compilados do que se obteve de estudos da associação genética com os aspectos clínicos e com os resultados de experimentos animais sobre o fenômeno intestinal inflamatório, têm reunido elementos para a interpretação de que a etiopatogenia da DC, pode, pelo menos em parte, ser dependente de um erro genético inato, que promove o desiquilíbrio do sistema imune intestinal.
A expressão do transtorno que se desenvolve na fase pró-inflamatória, com já mencionado, se faz representar pela exagerada produção de citocinas (TNF e interleucina-1β) e peptídeos antimicrobianos(27, 52). Dentre essas citocinas, o TNF-α tem sido considerado o elemento chave(49, 51, 53, 54), razão pela qual se tornou, então, o alvo para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para a DC(55-59).
Anticorpos monoclonais
“Paul Ehrlich e Johann Morgenroth, em 1901, usaram o termo “horror autotóxico” para expressar a preocupação pela destruição que uma reação autoimune poderia produzir relacionada à resposta inflamatória, tão necessária para proteger o organismo”. A formação de autotoxina tecidual resultante do processo de defesa poderia, portanto, constituir um perigo ameaçador para o ser vivo(60). Essa conceituação tornou-se o alicerce para os conhecimentos futuros sobre as doenças autoimunes, a reação inflamatória sistêmica e a falência múltipla de órgãos.
No que concerne às DII, o destaque do TNF-α e seus aspectos pleiotróficos no desencadeamento das alterações teciduais e o desafio emergente com a ideia de bloqueio específico de agonistas, aliados aos conhecimentos da imunoterapia (descoberta da estrutura dos anticorpos e o desenvolvimento da criação dos hibridomas) e à subsequente produção de anticorpos monoclonais ensejaram a primeira e oportuna intenção de criação de proteínas “originárias de genes e espécies diferentes” (chimeric* proteins = proteína obtida por meio de modificação genética conjugando fatores de duas espécies, por exemplo: camundongo-humano) para, como anticorpo monoclonal, opor à ação do TNF-α.
Os termos - “chimeric” e “humanizado” - referidos aos anticorpos monoclonais são usados para expressar a combinação de fontes oriundas de DNA humano e de camundongo no processo de recombinação que leva à formação do anticorpo(61).
Infleximabe
O primeiro anticorpo monoclonal para emprego terapêutico em doenças humanas autoimunes que interessou à terapêutica da DC foi o “infleximab”, primeiramente administrado para o tratamento da artrite reumatoide(62, 63).
Desenvolvido na década de 90, do século passado, o infleximabe é um anticorpo (IgG1) monoclonal de origem humana (região constante – 75%) e murina (região variável – 25%) que se liga especificamente ao TNF humano (TNF-α), neutralizando sua ação biológica. Originalmente, a ação do anticorpo foi interpretada pela obstrução da ligação da citocina com seu receptor natural(64, 65). Contudo, a observação de que outro bloqueador, chamado “etanercept”, que não é um anticorpo monoclonal, mas que bloqueia a ação do TNF-α, por se ligar ao receptor, sem, entretanto produzir qualquer efeito biológico sobre a DC - ou provocando uma situação pior que o placebo(66) - ensejou outras especulações sobre a ação farmacológica do infleximabe. O resultado foi a demonstração de que a ação do anticorpo monoclonal se estende, também, aos linfócitos do sangue periférico e aos linfócitos T da lâmina própria, induzindo a apoptose em ambos(66-68).
Os primeiros estudos relevantes, com resultados promissores sobre a ação do infleximabe na DC, sobretudo fistulizante, envolvendo cooperação multicêntrica, foram publicados no final da década de 90, no século passado(55-58, 69)l .
Ao longo dos últimos dez anos, mais de 50 publicações dirigidas para o tratamento da DII, incluindo a DC nas suas diferentes formas de manifestação, atestam os resultados positivos da terapêutica por longo e médio prazo com o anticorpo monoclonal quimérico, inclusive na população infantil(70-78).
As respostas promissoras, em 61% dos pacientes medicados versus 17%, nos placebos, inicialmente obtidas provem de estudos prospectivos duplo controlados (placebo-medicamento) conduzidos com mais de 100 pacientes com DC refratária ao tratamento convencional, com altos índices de atividade da doença, usando doses variáveis de infleximabe (5, 10 e 20 mg/kg) com respostas clínicas registradas na semana 2 equivalente a queda de 70 pontos no IADC. Além dessa resposta, nessa mesma fase, foi observada remissão clínica em 27% dos pacientes medicados contra 8% do grupo placebo(55). Estudos não controlados, desenvolvidos em prazo curto de tempo, para comparar resultados clínicos com outros estudos populacionais, foram posteriormente desenvolvidos(79, 80).
A experiência, na Itália, foi registrada em um projeto envolvendo 63 pacientes com DC refratária (31 pacientes) e DC fistulizante (32 pacientes). Para fins de avaliação de resultados, a remissão clínica para o grupo de DC refratária, avaliadas na semana 0, 2 e 6, foi definida pelos autores como IADC</= 150 e a resposta clínica foi definida com a queda de 70 ou mais pontos no escore inicial do IADC. Para o grupo de DC fistulizante, foi assinalado como resposta completa o fechamento da fistula observado na avaliação feita na semana 10 ou resposta parcial nas situações em que houve redução em número, tamanho e drenagem das fístulas, naquela mesma semana(79). Nesse estudo, a resposta clínica, na semana 2, foi observada em 42,5% dos pacientes com DC refratária, enquanto a remissão clínica foi observada em 31,3% dos pacientes. Dados mais incisivos foram anotados na semana 10 com resposta clínica em 80,6% e remissão em 71% dos pacientes. Entre os pacientes com DC fistulizante, 47% tiveram respostas completas, 25% resposta parcial e 28% nenhuma resposta, até o final do tratamento. Efeitos colaterais foram observados em 16% dos pacientes, interpretados pelos autores como decorrentes de terapia imunomoduladora usada como adjuvante(79).
Na Hungria, num estudo geograficamente mais abrangente e duradouro, foram relatados os resultados de experiência multicêntrica envolvendo, num período de 6 anos, 363 pacientes. O grupo teve como características pacientes com DC refratária (31,4%), pacientes com DC fistulizante (53,7%), pacientes DC esteroide dependentes (7,2%) e pacientes em dupla situação - DC refratária e DC fistulizante (4,4%)(80). No cômputo global, a resposta à terapia foi de 86,2%. Os resultados positivos mais significantes foram observados em pacientes em que a doença era recente e entre os que receberam terapia imunomoduladora concomitante. Os efeitos adversos observados foram reações alérgicas (9,4%), hipersensibilidade tardia (4,7%), infecção (4,4%) e neoplasia maligna (0,8%). Na avaliação desses resultados, considerados bons, houve a sugestão do efeito, concomitante, da imunodepressão(80).
Na população infantil, o infleximabe foi, também, testado quanto à segurança e efetividade. O projeto para a avaliação - “Pediatric Inflammatory Bowel Disease Collaborative Research Group Registry”- de terapêutica por longo período incluiu, num estudo multicêntrico, 729 crianças (idade máxima de 16 anos)(75). Os pacientes que receberam o infleximabe – um grupo de 202 crianças - tinham história clínica e diagnóstico da moléstia por período que variou de 1 ano, de 1 a 2 anos e maior que dois anos (62%, 23% e 15%, respectivamente). Imunomodulador e corticosteroide foram usados como terapia adjuvante entre crianças que necessitaram de manutenção mais prolongada. A manutenção com infleximabe durou de menos de 1 ano, até 3 anos, e as crianças permaneceram com a doença inativa sem a concorrências de outras medicações ou tratamento cirúrgico(75). Apesar dos entusiasmantes benefícios observados(75, 81) e antes que se estabeleça o uso terapêutico “top-down” do infleximabe(81, 82) deve ser realçado o relato de casos que cursam com certa tolerância aos efeitos de remissão provocado pelo anticorpo monoclonal, principalmente nas crianças, razão pela qual é importante rever a duração e significado do efeito benéfico, nessa população, em especial pela observação de que o uso prolongado se fez acompanhar de “perda de resposta”, com duração limitada do efeito, já que 50% dos pacientes perdem os benefícios após 5 anos com a terapêutica de manutenção, obrigando reajustes de doses para que se fossem alcançados os níveis anteriores de efeito terapêutico, aumentando substancialmente o tempo de submissão à medicação. Além da ineficácia, esse tipo de exposição em pacientes que inicialmente necessitaram de infusões repetidas e doses de ajustes, por período mais prolongado de tratamento, dá a oportunidade para efeitos colaterais indesejáveis, ensejando, pois, a busca de novas estratégias terapêuticas para a população infantil com DC(83).
Aspectos semelhantes foram observados na população adulta, em que 25 a 40% dos pacientes que apresentaram respostas clínicas às terapêuticas iniciais passaram a não mais responder de forma efetiva à medicação, necessitando reajustes nas doses e nos intervalos e, às vezes, em número significativo de doentes, a medicação precisou ser suspensa por causa da total perda da eficácia ou por causa de efeitos colaterais(76, 84-86).
Essa inesperada perda de ação está, provavelmente, relacionada com o aparecimento de alta concentração de anticorpos contra o infleximabe(87, 88) em paciente que usou doses escalonadas do anticorpo monoclonal para resposta terapêutica eficaz, provavelmente induzida pela fração murina do infleximabe(89-91).
Adalimumabe
A adalimumabe (ADA) – fruto de pesquisa conjunta (BASF Bioresearch Corporation e Cambridge Antibody Technology) iniciada em 1993)(92) é um anticorpo monoclonal, tal como a infleximabe, do tipo IgG1, mas com composição molecular cem por cento humana. Trata-se da terceira substância direcionada ao TNF depois do infleximabe e do etanercept e o segundo monoclonal desenvolvido, para uso humano com o propósito de ação semelhante ao primeiro, mas com a possível vantagem de não provocar os indesejáveis efeitos da reação de hipersensibilidade(93, 94), dessa forma, tornando-se útil na terapêutica da DC em paciente que desenvolveram “resistência” ao infleximabe(59). O esquema posológico é simples, por via de aplicação subcutânea o que facilita seu uso. Na DC, sobretudo mais complicada, a recomendação terapêutica é de 160mg, como dose de indução no primeiro dia, seguido de 80 mg no 14o e 40 mg no 28o dia.
O advento desse novo anticorpo, cuja historia inicia com a publicação de ensaios clínicos dos primeiros estudos da ação sobre a artrite reumatoide, em 1999(92), em 2002 o ADA foi aprovado pelo FDA para tratamento da artrite reumatoide e, em 2007-2008, subsidiado pelos estudos de Hanauer et al.(95) e Sandborn et al.(96), respectivamente; não apenas aferindo sua eficácia e segurança para indução da remissão da atividade da doença em pacientes virgens no uso de anticorpo monoclonal(95), como testando sua ação na manutenção da resposta(96) inclusive em pacientes egressos de tratamento com infleximabe(97), além de demonstrar o equilíbrio no uso prolongado(98).
Os resultados, de então, descortinavam novas direções na terapia da DC, sobretudo por causa da maior “pureza” do ADA e pelo contingente aumentado de pacientes para os quais a falha resposta ao infleximabe desenhava algo semelhante ao que já fora observado com as drogas convencionadas para o tratamento da DC.
Os resultados da terapêutica com o ADA foram persistentemente benéficos para 60% dos pacientes, por tempo médio de 2 anos, não só favorecendo aqueles que já tinham feito uso do anticorpo monoclonal, como para os que o usavam pela primeira vez. Bastou, no entanto, o tempo e o maior número de pacientes incluídos nos estudos para constatar que, num número relevante de doentes (28%)(99), o novo anticorpo, também, perdia o efeito por causa de intolerância imunológica(99),(100). A população envolvida tem duas vezes mais pacientes que já haviam recebido anti-TNF do que pacientes que faziam o tratamento pela primeira vez (22% versus 8% por paciente por ano de tratamento). Entre os pacientes com manifestação extraintestinal da DC o risco de perda de eficácia é ainda maior(101).
Apesar disso, os resultados, inicialmente surpreendentes, têm sido interpretados como fruto de uma experiência - por exemplo, na população infantil - rica e sugestiva e orientadora no sentido da “introdução precoce do anticorpo monoclonal com a expectativa de mudar a história natural da DC, nessa população”(81, 82, 102), induzindo com certa ênfase a ideia da terapia “top-down”. Por outro lado, o que chama a atenção, mormente nas investigações em que se coteja grupo usando droga e grupo usando placebo, mesmo que entre eles a diferença se defina matematicamente, não é desprezível os resultados positivos no grupo placebo. No estudo sobre a indução de remissão com uso de ADA observou-se, entre 301 pacientes que completaram a investigação – 159 no grupo droga e 166 no grupo placebo – que 21% dos que foram medicados e 7% do grupo placebo apresentaram remissão clínica na semana 4 de tratamento. Quando o resultado foi avaliado pela medida do índice de atividade da DC (CDAI)(103), para 70 pontos, os valores de comparação entre grupo-droga e grupo-placebo foram 52% e 34%, respectivamente. Nas duas circunstancias, as diferenças foram atestadas estatisticamente(97).
Reconhece-se como fato que, na DC, a remissão pode ser espontânea. Se pudéssemos retirar esses valores gerados espontaneamente do grupo tratado, a diferença bruta entre os grupos certamente não seriam de 14,2% para a remissão clínica e nem 17,8% para os pontos aferidos pela CDAI. A perda da resposta e a necessidade de intensificação da dose tem interesse médico e econômico que podem ter repercussões indesejáveis para os pacientes.
O ADA, com o perfil de substancia capaz de provocar a remissão da DC tanto em pacientes virgens de tratamento com anticorpo monoclonal como para os vítimas da falha do infleximabe(95),(104), foi iniciada com a expectativa de que os resultados pudessem ser superiores aos que foram observados com o infleximabe, sobretudo em relação ao uso prolongado e sem a perda de atividade, já que os outros efeitos, cujas frequências podem variar de 1 a 26% (1, 11 e 26%, incluindo, respectivamente, ajuste da dose, interrupção temporária e retirada permanente), são, as vezes, considerados desprezíveis, mas de gravidade variável, tais como meras reações alérgicas (“rash” cutâneo, coceira, dificuldade respiratória, dor torácica constritiva, embora, em algumas circunstancias, possam ser graves(105-107) e fatais(108) exigindo, pois, conhecimento dos aspectos imunogênicos pelo uso do anticorpo monoclonal(109) e a seleção criteriosa de pacientes usuários(110).
A perda de resposta que corresponde, em média, a 18,2% significa 20,3% risco por paciente, por ano. A média de paciente que necessita reforço da dose, entre os usuários primários, foi de 37%, com um risco de 24,8% por paciente/ano. Considerando os que primariamente apresentaram boa resposta ao ADA e os que não responderam bem, de inicio, a porcentagem média de pacientes que necessitou de aumento progressivo da dose foi de 21,4% com risco anual de 24,4% por paciente/ano. Por outro lado, no grupo que necessitou do reforço houve recuperação da resposta em 71,4% e remissão, em 40%(111). Dentro do mesmo estudo que enunciou esses dados, pode-se constatar a possibilidade de predição para a perda de resposta ou da necessidade de aumento escalonado da dose com destaque para os seguintes fatores: sexo masculino, fumante, história familiar de doença intestinal inflamatória, doença restrita aos cólons, manifestações extraintestinais, indução com dose de 40/80 mg, doença de longa duração, uso prévio de anticorpo monoclonal (infleximabe), sem boa resposta(111, 112). Na realidade, um de cada cinco pacientes experimenta perda da resposta e necessita o reforço da dose(111).
Aspectos relevantes, decorrentes desses fatos, foram abordados recentemente por Dretzk e et al.(113) numa revisão sistemática sobre custo-benefício envolvendo dois anticorpos monoclonais, com destaque para as seguintes conclusões: a.” A terapira com o adalimumabe e com o infleximabe pode ter efeito benéfico em comparação com o tratamento convencional, quando se mede resultados na indução e na manutenção”; b. para a indução, tanto dum como outro têm benefícios que compensa o custo, quando comparados com tratamento convencional, aplicados na DC grave; o mesmo se apresenta para o ADA quando se trata de DC moderada, mas não se estende ao infleximabe; c. com base nessa revisão, “nenhuma das duas drogas é rentável como terapia de manutenção, seja na DC grave ou na DC moderada”.
Conclusão:
Os novos conhecimentos formalizados sobre a etiopatogenia da DC, sobretudo os dependentes de alterações genéticas e a relação entre a atividade pró-inflamatória do TNF-α no mecanismo das lesões teciduais, propiciaram o desenvolvimento dos anticorpos monoclonais, empregados posteriormente com desmedido entusiasmo no afã de que fosse possível mudar a história natural da doença e concretizar o sonho de poder oferecer um tratamento de custo-benefício sem precedente. Porém, a associação entre DC e o polimorfismo do gene NOD2 é variável entre as populações sendo relativamente frequente entre pacientes com CD de ascendência europeia, mas está ausente nos asiáticos e é muito pouco frequente entre os negros americanos com a doença(26, 27, 29, 47), o que confere à DC um caráter etiológico multifatorial, com ou sem a implicância genética.
Esses fatos poderiam envolver dados para a explicação da ação mais ou menos efetiva dos monoclonais. Por ora, o mais efetivo procedimento envolvendo a terapêutica biológica deveria obedecer a critérios, se não rigorosos, pelo menos mais bem definidos para escolha dos candidatos ao tratamento com os anticorpos monoclonais.
Para isso, o “National Institute for Health and Clinical Excellence (U.K.)” destaca alguns itens, cujo interesse e relevância permitem sua transcrição de seis deles(114):
1. O infleximabe e o adalimumabe são recomendados para pacientes adultos com doença de Crohn grave que não responde à terapia convencional (inclusive os corticosteroides e os imunossupressores) ou que não toleram aqueles medicamentos ou que apresentam fatores que contraindicam o uso da terapêutica convencional. O infleximabe ou a adalimumabe, se indicados, devem obedecer a um plano de tratamento em que a administração será continuada até que não haja resposta ou até 12 meses do inicio ou em tempo menor se houver falha.
2. O tratamento deve ser sempre iniciado com drogas mais baratas, considerando o custo da administração, as doses necessárias e o preço por dose.
3. O infleximabe foi liberado para uso em doença de Crohn fistulizante que não reponde ao tratamento convencional (incluindo antibióticos, drenagem cirúrgica e imunossupressores) e planejado por um tempo definido de 12 meses ou antes se houver falha no tratamento.
4. O tratamento com o adalimumabe ou com o infleximabe só deve ser continuado se houver clara evidência de doença ativa determinada pelos sintomas clínicos, marcadores biológicos exames endoscópicos, se necessários.
5. Para o que se propõe, define-se doença de Crohn grave quando há significativo comprometimento do estado geral de saúde associado a um ou mais sintomas, tais como: perda de peso, febre, dor abdominais fortes e frequentes (3- 4 vezes ou mais, por dia), diarreia diária, independente de ter manifestações extraintestinais ou fístulas. Essa definição corresponde ao índice CDAI(103) de 300 ou índice de Harvey-Bradshaw(115) menor que 8-9.
6. Os tratamentos com infleximabe ou adalimumabe devem ser ministrados e avaliados por médicos com experiência com inibidores do TNF-α e no trato de pacientes com doença de Crohn.



Summary

The inflammatory bowel diseases (IBD), defined as a nonspecific chronic intestinal inflammation, with possible systemic involvement, are of a unknown etiology. The inflammatory process is complex and heterogeneous, both in the characterization of disease that affects the digestive tract, without an intelligible pattern of revelation and balance, as in its various systemic damage when include the extensive and severe extra intestinal symptoms. It appears that the natural history of disease has a noticeable irregularity between the offending agent system and attacked one, both in intestinal and extra intestinal teguments. Isolated aspects denoting irregularity in this balance gives us the notion that IBD, particularly CD, can be caused by the stimulation of an immune response caused by damaging agents (intestinal bacteria), but mediated by inadequate genetic factors, whose expressions determine different individual susceptibilities. These observations have been shown in genetic studies that highlight the importance of pathological interaction between host and bacteria subsidized by a genomic region that contains genes producing proteins (NOD2 - nucleotide-binding oligomerization domain containing 2) with participation in an enhanced defense response by the tissue. “Increased numbers and activation of these cells in the intestinal mucosa elevate local levels of tumor necrosis factor α (TNF-α), interleukin-1β, interferon-γ, and cytokines of the interleukin-23–Th17 pathway”(116).
So, it can be assumed that the susceptibility, which is due to genetic alterations, is linked to an exaggerated response in pro-inflammatory phase because of an intestinal immune system dysfunction. The identification of tumor necrosis factor (TNF-α) as the active element in the pro-inflammatory inadequate response gave rise to heightened production of biological substances that were able to block TNF-α, at different levels, opening a large field of view to new treatment of IBD.
Key words: Monoclonal antibody, inflammatory bowel disease, Crohn’s disease.

Referências bibliográficas
1. Myren J. Inflammatory bowel disease - a historical perspective. In: de Dombal FT, Myren J, Bouchier IAD, Watkinson G, editors. Inflammatory Bowel Disease - Some International Data and Reflections. 1st ed. Oxford: Oxford University Press; 1986. p. 7-28.
2. Wilks S, editor. Lectures on pathological anatomy. London: Churchill; 1859.
3. Baumgart DC, Sandborn WJ. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and established and evolving therapies. Lancet. 2007 May 12;369(9573):1641-57.
4. Danese S, Semeraro S, Papa A, Roberto I, Scaldaferri F, Fedeli G, et al. Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2005 Dec 14;11(46):7227-36.
5. Beattie RM, Croft NM, Fell JM, Afzal NA, Heuschkel RB. Inflammatory bowel disease. Arch Dis Child. 2006 May;91(5):426-32.
6. O' Keefe SJ. Nutrition and gastrointestinal disease. Scand J Gastroenterol Suppl. 1996;220:52-9.
7. McGonagle D, Aziz A, Dickie LJ, McDermott MF. An integrated classification of pediatric inflammatory diseases, based on the concepts of autoinflammation and the immunological disease continuum. Pediatr Res. 2009 May;65(5 Pt 2):38R-45R.
8. Dekker-Saeys BJ, Meuwissen SG, Beerg-Loonen EM, et al. Ankylosing spondylitis and inflammatory bowel disease. II. Prevalence of peripheral arthritis, sacroiliitis, and ankylosing spondylitis im patients suffering from inflammatory bowel disease. Ann Rheum Dis. 1978;37:33-5.
9. Lanna CCD, Ferrari MLA, Carvalho MAPe, Cunha AS. Manifestações articulares em pacientes com doença de Crohn e retocolite ulcerativa. Rev Bras Reumatol. 2006;4(S1):45-51.
10. Bandinelli F, Milla M, Genise S, Giovannini L, Bagnoli S, Candelieri A, et al. Ultrasound discloses entheseal involvement in inactive and low active inflammatory bowel disease without clinical signs and symptoms of spondyloarthropathy. Rheumatology (Oxford). 2011 Feb 10.
11. Orchard TR, Wordsworth BP, Jewell DP. Peripheral arthropathies in inflammatory bowel disease: their articular distribution and natural history. Gut. 1998 Mar;42(3):387-91.
12. Hayes CE, Nashold FE, Spach KM, Pedersen LB. The immunological functions of the vitamin D endocrine system. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2003 Mar;49(2):277-300.
13. Mert A, Ozaras R, Tabak F, Pekmezci S, Demirkesen C, Ozturk R. Erythema nodosum: an experience of 10 years. Scand J Infect Dis. 2004;36(6-7):424-7.
14. Bhat RM. Management of pyoderma gangrenosum--an update. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2004 Nov-Dec;70(6):329-35.
15. Hayes RC, Curtis A. Pyoderma gangrenosum with a contiguous erosion of the distal ulna. J Cutan Med Surg. 2004 May-Jun;8(3):162-5.
16. Horner B, El-Muttardi N, Mercer D. Pyoderma gangrenosum complicating bilateral breast reduction. Br J Plast Surg. 2004 Oct;57(7):679-81.
17. Joshi A, Mamta. Behcet's syndrome with pyoderma-gangrenosum-like lesions treated successfully with dapsone monotherapy. J Dermatol. 2004 Oct;31(10):806-10.
18. Menachem Y, Gotsman I. Clinical manifestations of pyoderma gangrenosum associated with inflammatory bowel disease. Isr Med Assoc J. 2004 Feb;6(2):88-90.
19. Freeman HJ. Erythema nodosum and pyoderma gangrenosum in 50 patients with Crohn's disease. Can J Gastroenterol. 2005 Oct;19(10):603-6.
20. Shanahan F. Host-flora interactions in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2004 Feb;10 Suppl 1:S16-24.
21. Abraham C, Cho JH. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med. 2009 Nov 19;361(21):2066-78.
22. Yamazaki K, McGovern D, Ragoussis J, et al. Single nucleotide polymorphisms in TNFSF15 confer susceptibility to Crohn's disease. Hum Mol Genet. 2005;14:499-506.
23. McCarroll SA, Huett A, Kuballa P, et al. Deletion polymorphism upstream of IRGM associated with altered IRGM expression and Crohn's disease. Nat Genet. 2008;40:1107-12.
24. Parkes M, Barret JC, Prescott NJ, et al. Sequence variants in the autophagy gene IRGM and multiple other repicanting loci contribute to Crohn's disease susceptibility. Nat Genet. 2007;39:830-32.
25. Rioux JD, Xavier RJ, Taylor KD, et al. Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn's disease and implicates autophagy in disease pathogenesis. Nat Genet. 2007;39:596-604.
26. Cho JH, Weaver CT. The genetics of inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2007;133:1327-39.
27. Abraham C, Cho JH. Functional consequences of NOD2 (CARD15) mutations. Inflamm Bowel Dis. 2006 Jul;12(7):641-50.
28. Chamaillard M, Hashimoto M, Horie Y, Masumoto J, Qiu S, Saab L, et al. An essential role for NOD1 in host recognition of bacterial peptidoglycan containing diaminopimelic acid. Nat Immunol. 2003 Jul;4(7):702-7.
29. Girardin SE, Boneca IG, Viala J, Chamaillard M, Labigne A, Thomas G, et al. Nod2 is a general sensor of peptidoglycan through muramyl dipeptide (MDP) detection. J Biol Chem. 2003 Mar 14;278(11):8869-72.
30. Economou M, Trikalinos TA, Loizou KT, Tsianos EV, Ioannidis JP. Differential effects of NOD2 variants on Crohn's disease risk and phenotype in diverse populations: a metaanalysis. Am J Gastroenterol. 2004 Dec;99(12):2393-404.
31. Lesage S, Zouali H, Cezard JP, Colombel JF, Belaiche J, Almer S, et al. CARD15/NOD2 mutational analysis and genotype-phenotype correlation in 612 patients with inflammatory bowel disease. Am J Hum Genet. 2002 Apr;70(4):845-57.
32. Cho JH, Weaver CT. The genetics of inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2007 Oct;133(4):1327-39.
33. Barrett JC, Hansoul S, Nicolae DL, et al. Genome-wide assocition defines more tha 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease. Nat Genet. 2008;40:955-62.
34. Cho JH, Abraham C. Inflammatory bowel disease genetics: Nod2. Annu Rev Med. 2007;58:401-16.
35. Abraham C, Cho JH. IL-23 and autoimmunity: new insights into the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Annu Rev Med. 2009;60:97-110.
36. Maraka Z. Pathogenesis and aetiology of inflammatory bowel disease. In: de Dombal FT, Myren J, Bouchier IAD, Watkinson G, editors. Inflammatory Bowel Disease - Some International Data and Reflections. Oxford: Oxford University Press; 1986. p. 29-65.
37. Bayless TM, Tokayer AZ, Polito JM, 2nd, Quaskey SA, Mellits ED, Harris ML. Crohn's disease: concordance for site and clinical type in affected family members--potential hereditary influences. Gastroenterology. 1996 Sep;111(3):573-9.
38. Polito JM, 2nd, Childs B, Mellits ED, Tokayer AZ, Harris ML, Bayless TM. Crohn's disease: influence of age at diagnosis on site and clinical type of disease. Gastroenterology. 1996 Sep;111(3):580-6.
39. Polito JM, 2nd, Rees RC, Childs B, Mendeloff AI, Harris ML, Bayless TM. Preliminary evidence for genetic anticipation in Crohn's disease. Lancet. 1996 Mar 23;347(9004):798-800.
40. Lee JC, Bridger S, McGregor C, Macpherson AJ, Jones JE. Why children with inflammatory bowel disease are diagnosed at a younger age than their affected parent. Gut. 1999 Jun;44(6):808-11.
41. Hugot JP, Laurent-Puig P, Gower-Rousseau C, Olson JM, Lee JC, Beaugerie L, et al. Mapping of a susceptibility locus for Crohn's disease on chromosome 16. Nature. 1996 Feb 29;379(6568):821-3.
42. Cavanaugh J. International collaboration provides convincing linkage replication in complex disease through analysis of a large pooled data set: Crohn disease and chromosome 16. Am J Hum Genet. 2001 May;68(5):1165-71.
43. Ogura Y, Bonen DK, Inohara N, Nicolae DL, Chen FF, Ramos R, et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease. Nature. 2001 May 31;411(6837):603-6.
44. Gasche C, Grundtner P. Genotypes and phenotypes in Crohn's disease: do they help in clinical management? Gut. 2005 Jan;54(1):162-7.
45. Abraham C, Cho J. Interleukin-23/Th17 pathways and inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2009 Jul;15(7):1090-100.
46. Ardizzone S, Bianchi Porro G. Inflammatory bowel disease: new insights into pathogenesis and treatment. J Intern Med. 2002 Dec;252(6):475-96.
47. Inohara N, Ogura Y, Fontalba A, Gutierrez O, Pons F, Crespo J, et al. Host recognition of bacterial muramyl dipeptide mediated through NOD2. Implications for Crohn's disease. J Biol Chem. 2003 Feb 21;278(8):5509-12.
48. Shanahan F. Crohn's disease. Lancet. 2002 Jan 5;359(9300):62-9.
49. Van Deventer SJ. Tumour necrosis factor and Crohn's disease. Gut. 1997 Apr;40(4):443-8.
50. Shah B, Mayer L. Current status of monoclonal antibody therapy for the treatment of inflammatory bowel disease. Expert Rev Clin Immunol. 2010 Jul;6(4):607-20.
51. Danese S, Semeraro S, Marini M, Roberto I, Armuzzi A, Papa A, et al. Adhesion molecules in inflammatory bowel disease: therapeutic implications for gut inflammation. Dig Liver Dis. 2005 Nov;37(11):811-8.
52. Kobayashi KS, Chamaillard M, Ogura Y, Henegariu O, Inohara N, Nunez G, et al. Nod2-dependent regulation of innate and adaptive immunity in the intestinal tract. Science. 2005 Feb 4;307(5710):731-4.
53. Braegger CP, Nicholls S, Murch SH, Stephens S, MacDonald TT. Tumour necrosis factor alpha in stool as a marker of intestinal inflammation. Lancet. 1992 Jan 11;339(8785):89-91.
54. Breese EJ, Michie CA, Nicholls SW, Murch SH, Williams CB, Domizio P, et al. Tumor necrosis factor alpha-producing cells in the intestinal mucosa of children with inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 1994 Jun;106(6):1455-66.
55. Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, Mayer L, Present DH, Braakman T, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's Disease cA2 Study Group. N Engl J Med. 1997 Oct 9;337(15):1029-35.
56. Present DH. Review article: the efficacy of infliximab in Crohn's disease--healing of fistulae. Aliment Pharmacol Ther. 1999 Sep;13 Suppl 4:23-8; discussion 38.
57. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, Hanauer SB, Mayer L, van Hogezand RA, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med. 1999 May 6;340(18):1398-405.
58. Rutgeerts P, D'Haens G, Targan S, Vasiliauskas E, Hanauer SB, Present DH, et al. Efficacy and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (infliximab) to maintain remission in Crohn's disease. Gastroenterology. 1999 Oct;117(4):761-9.
59. Nakamura K, Honda K, Mizutani T, Akiho H, Harada N. Novel strategies for the treatment of inflammatory bowel disease: Selective inhibition of cytokines and adhesion molecules. World J Gastroenterol. 2006 Aug 7;12(29):4628-35.
60. Baue AE. The horror autotoxicus and multiple-organ failure. Arch Surg. 1992 Dec;127(12):1451-62.
61. Chadd HE, Chamow SM. Therapeutic antibody expression technology. Curr Opin Biotechnol. 2001 Apr;12(2):188-94.
62. Elliott MJ, Maini RN. New directions for biological therapy in rheumatoid arthritis. Int Arch Allergy Immunol. 1994;104(2):112-25.
63. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Kalden JR, Antoni C, Smolen JS, et al. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet. 1994 Oct 22;344(8930):1105-10.
64. Knight DM, Trinh H, Le J, Siegel S, Shealy D, McDonough M, et al. Construction and initial characterization of a mouse-human chimeric anti-TNF antibody. Mol Immunol. 1993 Nov;30(16):1443-53.
65. Scallon BJ, Moore MA, Trinh H, Knight DM, Ghrayeb J. Chimeric anti-TNF-alpha monoclonal antibody cA2 binds recombinant transmembrane TNF-alpha and activates immune effector functions. Cytokine. 1995 Apr;7(3):251-9.
66. Van den Brande JM, Braat H, van den Brink GR, Versteeg HH, Bauer CA, Hoedemaeker I, et al. Infliximab but not etanercept induces apoptosis in lamina propria T-lymphocytes from patients with Crohn's disease. Gastroenterology. 2003 Jun;124(7):1774-85.
67. Suenaert P, Bulteel V, Lemmens L, Noman M, Geypens B, Van Assche G, et al. Anti-tumor necrosis factor treatment restores the gut barrier in Crohn's disease. Am J Gastroenterol. 2002 Aug;97(8):2000-4.
68. Di Sabatino A, Pender SL, Jackson CL, Prothero JD, Gordon JN, Picariello L, et al. Functional modulation of Crohn's disease myofibroblasts by anti-tumor necrosis factor antibodies. Gastroenterology. 2007 Jul;133(1):137-49.
69. van Dullemen HM, van Deventer SJ, Hommes DW, Bijl HA, Jansen J, Tytgat GN, et al. Treatment of Crohn's disease with anti-tumor necrosis factor chimeric monoclonal antibody (cA2). Gastroenterology. 1995 Jul;109(1):129-35.
70. Wenzl HH, Reinisch W, Jahnel J, Stockenhuber F, Tilg H, Kirchgatterer A, et al. Austrian infliximab experience in Crohn's disease: a nationwide cooperative study with long-term follow-up. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004 Aug;16(8):767-73.
71. Wewer V, Riis L, Vind I, Husby S, Munkholm P, Paerregaard A. Infliximab dependency in a national cohort of children with Crohn's disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006 Jan;42(1):40-5.
72. Caviglia R, Ribolsi M, Rizzi M, Emerenziani S, Annunziata ML, Cicala M. Maintenance of remission with infliximab in inflammatory bowel disease: efficacy and safety long-term follow-up. World J Gastroenterol. 2007 Oct 21;13(39):5238-44.
73. Moss AC, Fernandez-Becker N, Jo Kim K, Cury D, Cheifetz AS. The impact of infliximab infusion reactions on long-term outcomes in patients with Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther. 2008 Jul;28(2):221-7.
74. Rudolph SJ, Weinberg DI, McCabe RP. Long-term durability of Crohn's disease treatment with infliximab. Dig Dis Sci. 2008 Apr;53(4):1033-41.
75. Hyams JS, Lerer T, Griffiths A, Pfefferkorn M, Kugathasan S, Evans J, et al. Long-term outcome of maintenance infliximab therapy in children with Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2009 Jun;15(6):816-22.
76. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M, Noman M, Arijs I, Van Assche G, et al. Long-term outcome of treatment with infliximab in 614 patients with Crohn's disease: results from a single-centre cohort. Gut. 2009 Apr;58(4):492-500.
77. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M, Noman M, Arijs I, Van Assche G, et al. Mucosal healing predicts long-term outcome of maintenance therapy with infliximab in Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2009 Sep;15(9):1295-301.
78. Malheiros APR, Teixeira MG, Scanavini Neto A, Silva Filho EV, et al. Treatment of Crohn's disease with infliximb: first choice? ABCD Arq Bras de Cir Dig. 2009;22(2):101-4.
79. Ardizzone S, Colombo E, Maconi G, Bollani S, Manzionna G, Petrone MC, et al. Infliximab in treatment of Crohn's disease: the Milan experience. Dig Liver Dis. 2002 Jun;34(6):411-8.
80. Miheller P, Lakatos PL, Horvath G, Molnar T, Szamosi T, Czegledi Z, et al. Efficacy and safety of infliximab induction therapy in Crohn's Disease in Central Europe--a Hungarian nationwide observational study. BMC Gastroenterol. 2009;9:66.
81. Parashette KR, Makam RC, Cuffari C. Infliximab therapy in pediatric Crohn's disease: a review. Clin Exp Gastreonterol. 2010;3:57-63.
82. Lee JS, Lee JH, Lee HJ, Kim MJ, Choe YH. Efficacy of early treatment with infliximab in pediatric Crohn's disease. World J Gastroenterol. 2010 Apr 14;16(14):1776-81.
83. De Bie CI, Hummel TZ, Kindermann A, Kokke FT, Damen GM, Kneepkens CM, et al. The duration of effect of infliximab maintenance treatment in paediatric Crohn's disease is limited. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Jan;33(2):243-50.
84. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet. 2002 May 4;359(9317):1541-9.
85. Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, Chey WY, Feagan BG, Fedorak RN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease. N Engl J Med. 2004 Feb 26;350(9):876-85.
86. Van Assche G, Magdelaine-Beuzelin C, D'Haens G, Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. Withdrawal of immunosuppression in Crohn's disease treated with scheduled infliximab maintenance: a randomized trial. Gastroenterology. 2008 Jun;134(7):1861-8.
87. Haraoui B, Cameron L, Ouellet M, White B. Anti-infliximab antibodies in patients with rheumatoid arthritis who require higher doses of infliximab to achieve or maintain a clinical response. J Rheumatol. 2006 Jan;33(1):31-6.
88. Wolbink GJ, Vis M, Lems W, Voskuyl AE, de Groot E, Nurmohamed MT, et al. Development of antiinfliximab antibodies and relationship to clinical response in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006 Mar;54(3):711-5.
89. Farrell RJ, Alsahli M, Jeen YT, Falchuk KR, Peppercorn MA, Michetti P. Intravenous hydrocortisone premedication reduces antibodies to infliximab in Crohn's disease: a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2003 Apr;124(4):917-24.
90. Baert F, Noman M, Vermeire S, Van Assche G, G DH, Carbonez A, et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn's disease. N Engl J Med. 2003 Feb 13;348(7):601-8.
91. Hanauer SB, Wagner CL, Bala M, Mayer L, Travers S, Diamond RH, et al. Incidence and importance of antibody responses to infliximab after maintenance or episodic treatment in Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Jul;2(7):542-53.
92. Kempeni J. Preliminary results of early clinical trials with the fully human anti-TNFalpha monoclonal antibody D2E7. Ann Rheum Dis. 1999 Nov;58 Suppl 1:I70-2.
93. Youdim A, Vasiliauskas EA, Targan SR, Papadakis KA, Ippoliti A, Dubinsky MC, et al. A pilot study of adalimumab in infliximab-allergic patients. Inflamm Bowel Dis. 2004 Jul;10(4):333-8.
94. Sandborn WJ, Hanauer S, Loftus EV, Jr., Tremaine WJ, Kane S, Cohen R, et al. An open-label study of the human anti-TNF monoclonal antibody adalimumab in subjects with prior loss of response or intolerance to infliximab for Crohn's disease. Am J Gastroenterol. 2004 Oct;99(10):1984-9.
95. Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Fedorak RN, Lukas M, MacIntosh D, et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn's disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology. 2006 Feb;130(2):323-33; quiz 591.
96. Sandborn WJ, Hanauer SB, Rutgeerts P, Fedorak RN, Lukas M, MacIntosh DG, et al. Adalimumab for maintenance treatment of Crohn's disease: results of the CLASSIC II trial. Gut. 2007 Sep;56(9):1232-9.
97. Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, Hanauer SB, Colombel JF, Panaccione R, et al. Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007 Jun 19;146(12):829-38.
98. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, Hanauer SB, Panaccione R, et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn's disease: the CHARM trial. Gastroenterology. 2007 Jan;132(1):52-65.
99. Bartelds GM, Krieckaert CL, Nurmohamed MT, van Schouwenburg PA, Lems WF, Twisk JW, et al. Development of antidrug antibodies against adalimumab and association with disease activity and treatment failure during long-term follow-up. JAMA. 2011 Apr 13;305(14):1460-8.
100. Kamiris K, Paintaud G, Noman M, Magdelaine-Beuzelin C, Ferrante M, Degenne D, et al. Influence of Trough Serum Levels and Immunogenicity on Long-term Outcome of Adalimumab Therapy in Crohn's Disease. Gastroenterology. 2009;137(5):1628-40.
101. Chaparro M, Panes J, Garcia V, Merino O, Nos P, Domenech E, et al. Long-term durability of response to adalimumab in Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2011 May 25.
102. Kim MJ, Choe YH. Change in the treatment strategy for pediatric Crohn's disease. Korean J Pediatr. 2010 Sep;53(9):830-3.
103. Best WR, Becktel JM, Singleton JW, Kern F, Jr. Development of a Crohn's disease activity index. National Cooperative Crohn's Disease Study. Gastroenterology. 1976 Mar;70(3):439-44.
104. Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, Hanauer SB, Colombel JF, Panaccione R, et al. Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007 Jun 19;146(12):829-38.
105. Gupta A, Pendyala P, Arora P, Sitrin MD. Development of the nephrotic syndrome during treatment of Crohn's disease with adalimumab. J Clin Gastroenterol. 2011 Mar;45(3):e30-3.
106. Vannucchi V, Grazzini M, Pieralli F, Giannotta M, Biagioni C, Nozzoli C. Adalimumab-induced lupus erythematosus with central nervous system involvement in a patient with Crohn's disease. J Gastrointestin Liver Dis. 2011 Jun;20(2):201-3.
107. Leblanc S, Lloret Linares C, Cacheux W, Mouthon L, Chaussade S. Aortic thrombosis in young women with Crohn's disease receiving adalimumab: report of two cases. Inflamm Bowel Dis. 2011 Mar;17(3):862-3.
108. Frank KM, Hogarth DK, Miller JL, Mandal S, Mease PJ, Samulski RJ, et al. Investigation of the cause of death in a gene-therapy trial. N Engl J Med. 2009 Jul 9;361(2):161-9.
109. Anderson PJ. Tumor necrosis factor inhibitors: clinical implications of their different immunogenicity profiles. Semin Arthritis Rheum. 2005 Apr;34(5 Suppl1):19-22.
110. FDA l. http://www.rxabbott.com/pdf/humira_medguide.pdf. 2011.
111. Billioud V, Sandborn WJ, Peyrin-Biroulet L. Loss of response and need for adalimumab dose intensification in Crohn's disease: a systematic review. Am J Gastroenterol. 2011 Apr;106(4):674-84.
112. Cohen RD, Lewis JR, Turner H, Harrell LE, Hanauer SB, Rubin DT. Predictors of adalimumab dose escalation in patients with crohn's disease at a tertiary referral center. Inflamm Bowel Dis. 2011 Mar 31.
113. Dretzke J, Edlin R, Round J, Connock M, Hulme C, Czeczot J, et al. A systematic review and economic evaluation of the use of tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) inhibitors, adalimumab and infliximab, for Crohn's disease. Health Technol Assess. 2011 Feb;15(6):1-244.
114. NICE. National Institute for Health and Clnical Excellence - Infleximab (review) and adalimumab for the treatmenf of Crohn's disease. London: NICE; 2011.
115. Harvey RF, Bradshaw JM. A simple index of Crohn's-disease activity. Lancet. 1980 Mar 8;1(8167):514.
116. Abraham C, Cho J. Inflammatory Bowel disease - Current review on the pathogenesis of inflammatory bowel disease(IBD). New Engl J Med. 2009;361(21):2066-78.


Júlio César M. Santos Jr. - Instituto de Medicina - Guaratinguetá, SP