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TRATAMENTO COADJUVANTE DO CÂNCER DO RETO:
II - QUIMIOTERAPIA*

Autor
Prof. Dr. Júlio César M. Santos Jr., TSBCP
Trabalho publicado na Revista Brasileira de Coloproctologia 1997;17(2):143-149

 

Conteúdo:
 
 

INTRODUÇÃO

Nos Estados Unidos, no início dessa década, o câncer colorretal atingia, a cada ano, cerca de 100.000 pessoas. Atualmente, é a segunda causa de morte, entre as neoplasias, perdendo apenas para o câncer de pulmão.
A doença é passível de cura pelo tratamento cirúrgico, exclusivo, na dependências de fatores favoráveis relacionados à sua biologia, ao paciente, à oportunidade de diagnóstico precoce, ao cirurgião e à técnica cirúrgica empregada. O índice de cura pode ultrapassar 90%, quando a lesão está confinada à mucosa e à submucosa. Nos casos em que há invasão de todas as camadas da parede visceral, ou invasão de tecidos adjacentes, ou de linfonodos regionais, a relação número de paciente curado por paciente tratado cai acentuadamente.
Infelizmente, cerca de 30% dos pacientes com câncer colorretal atendidos pelo especialista, já apresentam metástase. Para esses casos, não há tratamento curativo. A excisão cirúrgica do tumor e as modalidades de terapêutica coadjuvante poderão apenas diminuir o sofrimento e, eventualmente, aumentar de maneira discreta o período de vida com a doença.
Vinte por cento dos pacientes são vistos com câncer bem localizados, em fase mais precoce de desenvolvimento (Dukes A ou B1) e, nessas circunstâncias, o tratamento coadjuvante nem é justificável. Os outros 50% são pacientes com tumor avançado (B2 ou C), ainda ressecável, em extensão que certamente deixará resíduos tumorais microscópicos no local. Esse grupo de pacientes poderá ser beneficiado, com oportunidade de cura, quando se institui um tratamento coadjuvante.

Os métodos de tratamentos adjuvantes do câncer colorretal podem ser agrupados em: físico e químico. O método físico diz respeito ao uso dos efeitos da radiação ionizante sobre as células em proliferação e compreende a radioterapia, com a radiação eletromagnética (raio x, raio gama) que pode ser de origem natural (raio gama do rádio) ou artificial (raio gama ou raio x do cobalto-60) e a radiação corpuscular (elétrons, prótons e neutrons).

O químico é o método em que uma substância química é usada para interferir com o crescimento celular inibindo-o e controlando-o por meio de reações imunológicas; ou matando as células, por citotoxicidade, num momento da sua multiplicação e maturação. O primeiro é a imunoterapia e o segundo é a quimioterapia.
A vantagem de um sobre o outro relaciona-se a um problema que está associado a qualquer método terapêutico e se deve à semelhança que há entre os constituintes bioquímico subcelulares das unidades que formam o tecido neoplásico e das que compõem o tecido normal. Isso se aplica, inclusive, à taxa de multiplicação celular. Em alguns órgãos, a velocidade de multiplicação da célula normal é considerada nula quando comparada com a velocidade de multiplicação das células neoplásicas; em outros, as células normais podem se multiplicar tanto quanto, ou mais rápido que, as malignas. Assim, os métodos terapêuticos delineados para inibir a proliferação celular atingem as células neoplásicas e, em maior ou menor grau, as normais. O único método que pode ser destacado por ser dirigido especificamente para a neoplasia é o imunoterápico.
A tentativa de tratamento imunológico do câncer foi feita no início desse século, mas a imunoterapia moderna nasceu e foi impulsionada somente na década de 60, com a descoberta do antígeno carcinoembriônico feita por Gold e Freedman(1).

A quimioterapia - também relativamente nova - foi iniciada, em 1941, com a observação de Huggins e Hodges2, de que o estrógeno tinha ação benéfica sobre o câncer de próstata. Durante a II Grande Guerra, surgiram os agentes alquilantes, (mostarda nitrogenada), sucedidos pelos antimetabolitos e depois por muitas outras substâncias antineoplásicas. Há 40 anos atrás a mostarda nitrogenada foi usada como adjuvante do tratamento do câncer colorretal3. Os resultados em termos de efetividade não foram convincentes. A era da quimioterapia para os tumores do tubo digestivo começou, no entanto, apenas nos anos 60, com drogas do grupo dos antimetabolitos. Elas foram assim denominadas por interferirem direta ou indiretamente com a síntese ou formação do DNA, afetando as enzimas celulares ou os substratos de sistemas enzimáticos. Entre essas substâncias estão o metotrexate - de estrutura análoga à do ácido folínico - cuja ação é notada pela inibição do sítio ativo da enzima dehidrofolato redutase, necessária para a síntese do DNA, e o 5-fluorouracil, análogo da pirimidina, com ação inibidora reversível sobre a enzima timidina sintetase, que age na síntese da timidina, uma das bases que entra na formação do DNA. Os medicamentos da classe dos antimetabolitos estão agrupados em tipos, de acordo com a configuração química, em: a. análogo do ácido folínico (metotrexate) b. análogo da pirimidina -(5-fluorouracil, fluorodesoxiuridina e citarbine) c. análogo da purina Os demais estão na classe dos alquilantes, dos produtos naturais e dos hormônios. Os tipos principais, em cada uma das classes, exemplificando apenas os produtos que tem alguma ação sobre o câncer do trato digestivo estão na Tabela 1.

Tabela 1. Substâncias antineoplásicas que já foram ou *são usadas como adjuvante no tratamento do câncer do intestino grosso

Classe

Tipo

Nome

Ação

Antimetabólitos

análogo do ácido folínico

análogo da pirimidina

análogo da purina

*metotrexate

*fluorouracil(5-FU)

mercaptopurina

thioguanina

modula 5-FU

inibe formação DNA e RNA

Alquilantes

mostarda nitrogenada

metilaminas

sulfonados

nitrosureas

ciclofosfamida, etc

thiotepa

busulfan

*BCNU; *CCNU e *metil-CCNU

síntesde do DNA e RNA

Produtos naturais

alcalóides da Vinca

epifilotoxinas

antibióticos

vincristina, vimblastina e vindesine

etoposide

doxorubicina, mitomicina-c e bleomicina

ação específica - mitose

fase S, inibe DNA(intercalação)

síntese do DNA, fragmentação do DNA

Hormonios

-

-

-

Miscelânia

complexo com platina

*cisplatina

reage com DNA, inibe duplicação

Limitado ao intestino grosso, podem ser citados na classe dos alquilantes os: CCNU, BCNU e o metil-CCNU; na dos antibióticos: a mitomicina-c e, entre os antimetabolitos, o metotrexate, o fluorouracil e a floxuridina. A substância que, isoladamente, tem ação mais efetiva no câncer do intestino grosso é o fluorouracil(5-fluorouracil; 5-FU) e sua primeira utilização em ensaios clínicos foi publicada em 1957(4). O 5-fluorouracil é antagonista da pirimidina e impede sua biossíntese ou, simulando esses metabolitos naturais, interfere com a função vital da célula. Ele, em parte, bloqueia a atividade de uma enzima chamada timidilato sintetase, que é necessária para a formação do DNA. A ação do 5-FU depende de vários passos bioquímicos de preparação intracelular (seqüência de reações) até que ele se converta no elemento ativo que é o 5-FdUMP(5-fluorodexoiuridina-monofosfato). Esse metabolito interage com a enzima timidilato sintetase provocando a supressão da timidina trifosfato (TTP) e, assim, impede a síntese do DNA. Além disso, o 5-FU inibe o processamento do RNA e se incorpora no DNA, no local em que há a supressão do TTP(5). O 5-FU, por não ter especificidade de ação quanto à fase do ciclo celular em que atua, é classificado como inespecífico, isto é, age em qualquer fase do ciclo celular, ou em todas as fases, ou na maioria delas. O 5-FU, usado isoladamente, provocava taxa objetiva de regressão tumoral variável em pacientes com metástase de câncer colorretal, sem nenhum impacto sobre o tempo de sobrevida. Os outros medicamentos surgidos posteriormente, para uso isolado, ou em associação, dão resultados inferiores revelando o caráter desafiante e a dramática resistência das células do adenocarcinoma do intestino grosso aos quimioterápicos. Assim, nos últimos 30 anos, a observação persistente e desanimadora foi que o 5-FU era de fato a substância padrão para ser empregada no tratamento auxiliar do câncer colorretal, a despeito de sua eficácia estar muito aquém da que se poderia considerar como desejável(6). Esse conceito, no entanto, não reflete os atuais conhecimentos sobre aspectos farmacológicos do 5-FU que recomendam reconsideração na validade de sua aplicação como coadjuvante no tratamento do câncer colorretal, com mais insistência, para que, em projetos bem delineados, definindo o mecanismo de ação desejado, encontre-se as formas e os esquemas posológicos mais adequados(7). O que se tem verificado é que a resposta de 15% com administração do 5-FU "em bolo", cujo alvo é RNA, pode ser elevada para 40%, quando o método terapêutico é o de infusão lenta e contínua, com efeito tóxico sobre o DNA(7). A infusão contínua prolongada tem proporcionado mais alta taxa de resposta terapêutica e, ainda que discreto, prolongado o tempo de sobrevida dos pacientes. Os resultados, em termos globais, são superiores à associação 5-FU mais cisplatina(8). Os efeitos do 5-FU tem sido estudado com diferentes técnicas de infusão e os resultados nem sempre são concordantes, mesmo quando se tem as mesmas concepções básicas. Os efeitos farmacocinéticos dessa substância, em termos de tratamento e toxicidade, para uma mesma dose (500 mg/m2), comparando infusão rápida (2 min) com a lenta (20 min) mostra que a concentração plasmática após a infusão em bolo chega a ser quase o dobro do que a obtida com a infusão lenta - 6150 microMol/l vs. 3355 microMol/l, com pico no dia da aplicação de 341 microMol, para injeção em 2 minutos, contra 161 microMol, para injeção em 20 minutos. O tratamento feito com essa técnica de injeção rápida é melhor e se expressa por remissão de 32% contra 10% para a injeção lenta(9). Esse conhecimento fornece, sem dúvida, subsídios para a revisão das associações até então usadas e abre perspectivas para novos estudos sobre o tratamento do câncer. Ao longo das décadas de 60 e 70, esses estudos clínicos já vinham sendo elaborados na busca de combinação mais ativa, sinérgicas ou moduladoras, com o propósito de melhorar a eficácia da quimioterapia. O sinergismo - efeito aditivo de dois agentes ativos - em relação ao 5-FU, sobre o câncer metastático do intestino grosso, foi observado, em estudo experimental, por Shabel e col(10), em 1979, e, clinicamente, com o emprego das seguintes substâncias: ciclofosfamida, actinomicina-d, BCNU, mitomicina-c, CCNU e vincristina, depois da observação que os únicos antineoplásicos com algum efeito sobre o câncer do intestino grosso eram os que estão enunciados na Tabela 2.

Tabela 2. Relação de drogas com algum grau de atividade contra o câncer do intestino grosso

Droga

Resposta objetiva (%)

5-FU

17

Fudr

22

Mitomicina-c

12

CCNU

9

BCNU

10

metil-CCNU

18

Poucos desses estudos, no entanto, passaram dos ensaios clínicos preliminares. A cisplatina, por exemplo, foi droga que, associada ao 5-FU, de inicio, deu resultados com resposta objetiva em 29% dos casos(11). No entanto, nos estudos clínicos prospectivos e aleatórios, bem controlados, os resultados foram contrários àqueles observados preliminarmente(12,13). Vários autores testaram, em pequenos grupos de pacientes, combinações sinérgicas de substâncias antineoplásicas, tendo com constante o 5-FU. Em algumas circunstâncias, a resposta objetiva da associação foi melhor(14-16), igual(17,18) ou pior(19) que o 5-FU isolado. Houve destaque para tríplice associação formada por um alcalóide da vinca - a vincristina - cuja ação isolada sobre o câncer colorretal é reconhecidamente nula, com o 5-FU e com o metil-BCNU(14). O expressivo resultado dessa associação não foi, no entanto, confirmado em estudos onde grupo de pacientes foram constituídos aleatoriamente(20). A primeira vantagem das associações foi o registro de que era possível o emprego de doses menores de cada uma das substâncias em relação ao seu uso isolado, com o mesmo efeito objetivo, mas minimizando os distúrbios colaterais, tais como as alterações muco-cutâneas e a diarréia. Porém, o que se concluía, no final, era que as associações não estavam sendo vantajosas quando comparadas com uso único do 5-FU(17,18). No inicio da década de 80, Moertel(6), baseado nos experimentos clínicos, até então realizados, envolvendo 1723 pacientes, concluía que "não havia nenhuma evidência de que o tratamento químico coadjuvante do câncer colorretal, após a cirurgia curativa, com análogos da pirimidina usado isoladamente produzia qualquer vantagem para os pacientes. Se existisse alguma vantagem ela seria tão mínima que não valeria a pena sua busca". Parecia evidente a resistência do câncer colorretal à quimioterapia. Alguns agentes tinham atividade contra as células neoplásicas, mas a resposta ao tratamento era transitória, com freqüência variando de 10 a 20%, com números mais favoráveis (16-33%) para a associação sinérgica de alguns deles, como a vincristina e o metil-BCNU(16). O comentário de Moertel(6) era: "até que se possa demonstrar ganho significativo e vida ou melhora sintomática dos pacientes, parece sem justificativa aceitar qualquer forma de quimioterapia como padrão de tratamento adjuvante do câncer colorretal. No entanto, as investigações persistirão com os pacientes sendo vistos como candidatos para regimes quimioterápicos e imunoterápicos experimentais. Não há qualquer vantagem no uso isolado de 5-FU, thiotepa, simustine, ou outros alquilantes e, ainda, permanece por ser determinado em estudo prospectivo, aleatório, se a combinação de 5-FU, metil-BCNU, com ou sem a vincristina, será de valor no tratamento coadjuvante, para pacientes com câncer colorretal precocemente ressecados". Há estudos mais recentes que alimentam as mesmas dúvidas relativas a eficácia da quimioterapia combinada para auxiliar o tratamento do adenocarcinoma do intestino grosso. Hafström e col.(20) afirmam que o regime de administração sistêmica de combinação de drogas antineoplásicas (5-FU, vincristina e BCNU) não é aconselhável para uso rotineiro na prática clínica. Semelhante conclusão foi a de Falkson e col.(21), em 1994, a respeito do uso de 5-FU, vincristina, carmustine e dacarbamine em pacientes com metástase de câncer colorretal. O esquema de poliquimioterápico apresentado, com administração semanal, tem atividade com resultados mais positivos do que do 5-FU isolado, mas, foi limitado pela toxicidade para a medula óssea (mielossupressão) obrigando a proposição de associação do fator estimulante de granulócitos (GM-CSF). Apesar de se ter observado solução para o problema da leucopenia, o que possibilitou o aumento da dose efetiva do esquema, não houve correspondente benefício para o paciente em termos de resposta objetiva, tanto em relação ao tumor como quanto à sobrevida e, além disso, provocou maior número de complicações fatais. Por outro lado, esquemas de associação de mais de 2 quimioterápicos apresentam vantagens específicas que, em geral, ocorrem quando se considera a metástase para um determinado órgão. Fluorouracil, adriamicina e mitomicina-c (FAM) usados em 174 pacientes, foi a combinação que apresentou maior e mais significativa taxa de resposta efetiva quando analisada em relação a um subgrupo de pacientes com metástase hepática. Os pacientes com metástase hepática foram significativamente mais beneficiados com o tratamento quando comparado com pacientes com metástases de outros órgãos. Entre os com metástase hepática foram mais beneficiados os pacientes o sexo masculino. Assim, o que se concluiu é que o esquema (FAM) poderia ser considerado para tratamento coadjuvante de pacientes com metástase hepática de câncer colorretal(22). O metotrexate, por outro lado, parece não ampliar os efeitos do 5-FU isolado, mas aumenta seus efeitos tóxicos, nos casos em que os pacientes já haviam sido expostos ao 5-FU combinado com o ácido folínico(23). A retomada de combinações como essa tem sido subsidiada pelos recentes conhecimentos a respeito da inter-relação farmacológica dessas drogas resultando em sinergismo e em modulação entre elas. Polyzos e col.(24), em 1996, baseando-se nesses conhecimentos, estudaram o efeito da tríplice associação - 5FU, metotrexate e ácido folínico contra 5-FU e ácido folínico. O conjunto tríplice soma efeitos sinérgicos e moduladores e foi mais efetivo que 5-FU e ácido folínico, quando o alvo foi pacientes com metástase hepática de adenocarcinoma colorretal. Os efeitos colaterais de toxicidade determinado pela mucosite e diarréia foram significativamente mais intensos no esquema tríplice. Mais recentemente, com os resultados dos efeitos moduladores de certas substâncias sobre a ação do 5-FU e do aparecimento de novas drogas citotóxicas como o CPT-11 e o Tomudex, cresceram-se as esperanças relativas à manipulação de quimioterápicos como adjuvante no tratamento do adenocarcinoma(25). A modulação bioquímica diz respeito ao uso de uma substância inativa como antineoplásico capaz de melhorar a eficácia terapêutica de um antineoplásico ativo. Isso tem sido observado com o interferon associado ao 5-FU. Em estudos preliminares, Wadler e col.(26) obtiveram resposta de 81% no tratamento de pacientes com câncer colorretal, num grupo de 29 pessoas estudadas. Em outro ensaio com o interferon(27), a resposta obtida foi de 54%, numa associação em que 5-FU foi administrado em "bolo" (750 mg/m2 - nos dias 2-3), num regime de 3 dias, e o ácido folínico na dose de 60 mg/oral/de 8 em 8 horas - nos dias 1-3. O esquema foi repetido cada 14 dias, até um máximo de 8 cursos. A duração da remissão, cessado o tratamento, foi considerada curta e persistiu, em média, durante 4,7 meses. Num estudo subseqüente, os pacientes tratados nesse esquema e que apresentavam remissão, receberam tratamento de manutenção que constou das mesmas doses, a cada 6 semanas. A resposta observada foi de 58% e a remissão foi de 9,4 meses, o dobro dos que não receberam a manutenção(27). Mas, nem sempre os resultados foram tão brilhantes. Kohne e col.(28) usando interferon comparou 5-FU/acido fólinico versus 5-FU/ácido folínico/interferon, no seguintes regimes: 5-FU (2600 mg/m2 - infusão de 24 horas) com uma das seguintes combinações: a) acido fólico (500 mg/m2 - 2h de infusão); ou b) interferon (10 U subcutânea, 3x/dia, 3x/semana, cada 6 semanas), ou c) combinação de ácido folínico mais interferon com nos esquema a e b. A dose do 5-FU foi reduzida para 2000 mg/m2 por causa de dois óbitos relacionados a efeitos tóxicos. Além disso, 28% dos pacientes experimentaram grau 3 e 4 de toxicidade, contra 16% no esquema a. Houve 10% de óbito entre pacientes do esquema c devido a diarréia e septicemia. No esquema a houve resposta objetiva em 39% dos pacientes; no b foi equivalente, com remissão de 38%. A conclusão final do estudo foi que a combinação de 5-FU, ácido folínico e interferon não foi mais ativa que o 5-FU isolado ou que o 5-FU associado ao ácido folínico, mas foi mais cara e com índices inaceitáveis de toxicidade, incluído 10% de óbito28. Revendo a literatura médica de língua inglesa, entre 1960 e 1994, Raderer e Scheithauer(29) resumiram os resultados de 16 estudos envolvendo 417 pacientes, onde, em diferentes regimes terapêuticos foram usados o interferon ou o ácido folínico associados ao 5-FU, em esquemas de modulação simples; ou 322 pacientes, em 9 estudos, nos quais a modulação foi dupla. A taxa global de resposta objetiva foi de 31% para o esquema de modulação simples e de 35% para o de modulação dupla. Em seis diferentes estudos prospectivos e casualizados comparando 5-FU com 5-FU/ácido folínico, ou com 5-FU/ácido folínico/interferon também não se observou benefício com a associação do interferon. O que houve foi só um significativo aumento da toxicidade(29). Do ponto de vista de efetividade, a modesta ação da associação 5-FU/ácido folínico satisfaz plenamente, quando comparada com a modulação tríplice que é altamente tóxica, cara e pouco recomendável para uso rotineiro(30). Dados encorajadores tem sido, também, obtidos com o uso ácido folínico modulando o efeito citotóxico do 5-FU, exercido pelo FdUMP, seu metabolito ativo, cuja máxima ação exige efetiva redução de folato. Vários regimes tem sido empregado com resultados favoráveis(31,32) mostrando, inclusive, diferença significativa entre o uso de 5-FU isolado contra a associação com ácido folínico. A avaliação do potencial terapêutico do ácido folínico em regimes de altas doses (200 mg/m2 x 5) mostra a melhor taxa de resposta do câncer, melhor qualidade de vida e tempo mais longo de sobrevida(33), a despeito dos efeito colaterais e do seu alto custo. Aspecto positivo desses estudos, por um lado, foi ter salientado que os pobres resultados obtidos com o uso isolado do 5-FU estavam relacionados ao desconhecimento de características farmacológicos relevantes dessa droga e, por outro, deixou o forte indício de que o mais recomendável é o uso de combinação moduladora, com o destaque de que o sucesso observado foi atrapalhado pela maneira como se aplicava o 5-FU(34). Inúmeros estudos têm sido endereçados no sentido de se estabelecer a posologia ideal e velocidade de infusão de cada droga para a cominação moduladora mais efetiva(35-42). Shida e col.(43), em 1994, num ensaio terapêutico envolvendo 17 pacientes, testaram a eficácia de "baixa dose" de acido folínico (30 mg/m2) associado ao 5-FU (500-750 mg/m2) em dois diferentes esquemas de aplicação. O primeiro, com 5 dias de duração, a cada 4 semanas, e o segundo, em um dia, a cada 1-2 semanas, com injeção lenta ou infusão em "bolo". A resposta foi redução da massa tumoral em 29% dos pacientes e não houve diferença entre os esquemas usados, exceto pela observação de efeito tóxico, que foi global, exigindo a redução da dose em 53% dos pacientes. Alta dose de ácido folínico (500 mg/m2) associado ao 5-FU (700 mg/m2) foi comparada com baixa dose de ácido folínico (200 mg/m2) associado ao 5-FU (600mg/m2), quanto a capacidade de obtenção de resposta objetiva em pacientes com metástase mensurável de carcinoma colorretal. Exceto pelos efeitos tóxicos do primeiro esquema, significativamente maior que os observados no segundo, os resultados relativos à resposta positiva foram semelhantes(44). Estudo multicêntrico comparando resposta de 38% obtida com o uso isolado de 5-FU (3,5 g/m2), por infusão semanal, lenta (48 horas), com o mesmo esquema de 5-FU acrescido de leucovorin (60 mg via oral, de 6 em 6 horas) dado durante a infusão do 5-FU, mostrou desvantagem dessa modulação, por ser mais tóxico, exigindo a constante diminuição na dose do 5-FU(45). Resposta inadequada foi observada em esquema de alta dose de leucovorin (200 mg/m2), infundido por 2 horas, seguido da aplicação venosa, em "bolo", de 400 mg/m2 de 5-FU, ou em infusão lenta (22 horas) de 600 mg/m2. Os dois métodos posológicos foram de baixa toxicidade e de pobre resposta terapêutica(46). Esquema semelhante, levado a efeito por Becouarn e col.(47), deu resultado diferente, com resposta efetiva de 38% e aumento do período de sobrevida. Resposta efetiva de 33%, registrada em grupo de paciente tratado com 5-FU/ácido folínico (400mg/m2 e 200mg/m2), foi significativamente maior que a observada no controles tratados apenas com 5-FU(48). Apesar das controvérsias observadas com alguns estudos, a associação moduladora de leucovorin sobre o 5-FU, parece ser uma das mais atuais terapêuticas coadjuvantes para o câncer avançado do intestino grosso e tem sido recomendada, como regime de escolha, no tratamento de pacientes com metástase(49), apesar de que pouco pode ser acrescentado em termos de sobrevida(50).

 

RESUMO E CONCLUSÕES

Trinta e sete anos se passaram desde que se intensificaram as pesquisas a respeito da quimioterapia como proposta auxiliar de tratamento do câncer avançado do trata gastrointestinal. Ao longo desses anos, os mais variados tipos de combinações de drogas antineoplásicas foram testadas em diferentes fases de experimentos clínicos. O 5-FU ficou firmado como medicação de escolha, a despeito de sua ação pouco efetiva evidenciada pela variação de resposta provocada quando de seu uso isolado. Os resultados dos mais recentes estudos de fase III são ainda contraditórios. Apesar disso, permitem as seguintes conclusões: a) combinação, tipo modulação, com o ácido folínico, mesmo que não aceita por unanimidade, representa ganho considerável nos resultados, em termos de índice de resposta, quando comparados com os obtidos com o uso isolado do 5-FU; b) essa combinação, desejável por seus efeitos positivos, para ganhar preferência deve ser usada nas doses mais baixas de aplicação do ácido folínico, que não ultrapassam 30 mg/m2/5dias, para evitar os efeitos tóxicos e o custo do tratamento das doses altas e, c) o pequeno progresso adquirido com quimioterapia, e que diz respeito à resposta positiva de regressão do câncer colorretal avançado, reforça a necessidade de continuadas pesquisas, porém voltadas no sentido de se descobrir novas substâncias que substituam com vantagens as que já são bem conhecidas.

 

SUMMARY

In spite of the 37 year of clinical trials on gastrointestinal tract carcinoma adjuvant chemotherapy, controversies continues about it, but 5-FU has been elected as a first line drug, mainly for advanced colorectal cancer. Retrospective analyses have strongly suggested a relationship between 5-FU high dose, protracted infusion, and response. Among several modifications like dose and infusional rate, biochemical modulation has been the motion for a recent resurgence of interest in 5-FU-based combination therapy in metastatic colorectal cancer. Despite the conflicting results, the modulation regimen - 5-FU plus folinic acid (FA) - does represent a improvement in reducing tumoral mass in advanced colorectal cancer, and because less cost and toxicity low-dose of FA (30 mg/m2x5) plus 5-FU represents a preferred regimen. Recent phase III studies shows the effectiveless of 5-FU as a single agent with variable results on metastatic cancer (mean response rate = 15%) and could afford the opportunity for biochemical modulation. Finally, the improvement of adjuvant chemotherapy with 5-Fu plus FA for advanced colorectal cancer is still relatively small, and there is a need that researchers to continue looked for a novel therapeutic approaches as initial chemotherapy for metastatic colorectal cancer.

RETORNA

REFERÊNCIAS

1. Gold P, and Freedeman SO. Specific carcinoembryonic antigens of the human digestive system. J Exp Med 1965;127:467-69.
2. Huggins C, and Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941;1:293-295.
3.Mrazek R, Economou S, McDonald GO, et al. Prophylactic and adjuvant use of nitrogen mustard in the surgical treatment of cancer. Ann Surg 1959;150:745-46.
4. Heidelberger C, Chaudhari NK, Danneberg P, et al. Fluorinated pyrimidine. A new class of tumor-inhibitory compounds. Nature 1957;179:663-666.
5.Calbresi P and Chabner BA. Chemotherapy of neoplastic disease. In Goodman & Gilman's (ed.) The Pharmacological Basis of Therapeutics. Ninth edition. International Edition - McGraw-Hill, N.Y., 1996:1225-1232.
6. Moertel CG.Chemotherapy of colorectal cancer. In Warren E. Enker (ed) Carcinoma of the Colon and Rectum. Year Book Medical Publishers, N.Y., 1978:171-186.
7. Aiba K. Recent advance in chemotherapy for advanced colorectal cancer.(abstract) Gan to Kagaku Ryoho, 1996;23:535-48.
8. Hansen RM, Ryakan L, Anderson T, et al. Phase III study of bolus versus infusion fluorouracil with or without cisplatina in advanced colorectal cancer, J Natl Cancer Inst 1996;88:668-74.
9. Larsson PA, Carlsson G, Gustavsson B, et al. Different intravenous administration techniques for 5-fluorouracil. Pharmacokinetics and pharmacodinamics effects. Acta Oncol 1996;35:209-12.
10. Shabel FM, Trader MW, Leiter WR, et al. Cis-dichlorodiammineplatinun -II: Combination chemotherapy and cross-resistance studies with tumors of mice. Cancer Treat Rep 1979;63:1459-73.
11. Loeher PJ, Einhorn LH, William SD, et al. Cisplatin plus 5-FU for the treatment of adenocarcinoma of the colon. Cancer Treat Rep 1985;69:1359-63.
12. Loeher PJ, Turner S, Kubilis P, et al. A prospective randomized trial of fluorouracil versus fluorouracil plus cisplatin in the treatment of metastatic colorectal cancer. A Hoosier Oncology Group Trial. J Clin Oncol 1988;6:642-48.
13. Poom MA, O'Connell MJ, Moertel CG, et al. Biochemical modulation of fluorouracil: Evidence of significant improvement of survival and quality of life in patients with advanced colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1989;7:1407-18.
14. Moertel CG, Hahn RG and Reitemeir RJ. Therapy of advanced gastrointestinal cancer with combination o 5-FU, methyl-CCNU, and vincristine. J Natl Cancer Inst 1975;54:69-71.
15. Baker LH, Talley RW, Matter R, Lehane DH, et al. Phase III comparison of the treatment of advanced gastrointestinal cancer with bolus weekly 5-FU vs. Methyl-CCNU plus bolus weekly 5-FU Cancer 1976;38:1-4.
16. Moertel CG. Mayo Clinic - Cumulative experience. In Warren E. Enker (ed.) Carcinoma of the Colon and Rectum - Year Book Medical Publisher, Inc. Chigaco, 1978;172-186.
17. Falkson G, van Eden EB, and Falkson HC. Fluorouracil, imidazole carboxamide dimetyl triazeno, vincristine, and bis-chloroethyl nitrosourea in colon cancer. Cancer 1974;33:1207-10.
18. Falkson G and Falkson HC. Fluorouracil, methyl-CCNU and vincristine in cancer of the colon. Cancer 1976;38:1468-72. 19
. Reitemeier RJ, Moertel CG and Hahn RG. Combination chemotherapy in gastrointestinal cancer. Cancer Res 1970;30:1425-28.
20. Hafström L, Domellöf L, Rudenstam CM, et al. Adjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil, vincristine, and CCNU for patients with Dukes'C colorectal cancer. The Swedish Gastrointestinal Tumour Adjuvant Therapy Group. B J Surg 1990;77:1345-48.
21. Falkson CI, Falkson G, Falkson HC, Uys A, and Keren-Rosenberg S. FIVB plus GM-CSF in metastatic colorectal cancer. Invest New Drugs 1994;12:49-52.
22. Stathopoulos GP, Stergiou GS, Gomelatis B, et al. Effect of adriamycin, 5-fluorouracil and mitomycin-c combination chemotherapy in advanced colorectal cancer. Oncology 1995;52:306-9.
23. Pronzato P, Vaira F, Vigani A et al. Biochemical modulation of 5-fluorouracil with methotrexate in advanced colorectal cancer patients pretreated with adjuvant 5-FU and leucovorin. Anticancer Res 1995;15:2679-82. 24. Polysos A, Tsavaris N, Giannopoulos A, Bacoyiannis C, et al. Biochemical modulation of fluorouracil: comparison of methotrexate, folinic acid, and fluorouracil versus folinic acid and fluorouracil in advanced colorectal cancer: a randomized trial. Cancer Chemor Farmacol 1996;38:292-7.
25. Haller DG. An overview of adjuvant therapy for colorectal cancer. Eur J Cancer 1995;31A:1255-63.
26. Wadler S, Lyer A, Goldman M, et al. Therapy with 5-fluorouracil and recombinant alpha-2-inferteron in refractory GI malignancies (abstract). Proc Amer Soc Clin Oncol 1989;8:99.
27. Buter J, Sinnige HA, Sleijfer DT, et al. 5-fluorouracil/leucovorin/interferon alpha-2a in patients with advanced colorectal cancer. Effects of maintenance therapy on remission duration. Cancer 1995;75:1072-76.
28. Kohne CH, Wilke H, Hecker H, et al. Interferon-alpha does not improve the antineoplastic efficacy of high-dose infusional 5-fluorouracil plus folinic acid in advanced colorectal cancer. First results of a randomized multicenter study by the Association of Medical Oncology of the German Cancer Society. Ann Oncol 1995;6:461-66.
29. Raderer M and Scheithauer W. Treatment of advanced colorectal cancer with 5-fluorouracil and interferon-alpha: an overview of clinical trials. Eur J Cancer 1995; 31A:1002-8.
30. Recchia F, Nuzzo A. Lalli A, Lombardo M, et al. Randomized trial of 5-fluorouracil and high-dose folinic acid with or without alpha-2b interferon in advanced colorectal cancer. Am J Clin Oncol 1996;19:301-304
31. Grem JL, Hoth DF, Hamilton JM, et al. Overview of current status and future direction of clinical trials with fluorouracil in combination with folinic acid. Cancer Treat Rep 1987;71:1249-64.
32. Petrelli N, Herrera L, Rustum Y, et al. A prospective randomized trial of 5-fluorouracil versus 5-fluorouracil and high-dose leucovorin versus 5-fluorouracil and methotrexate in previously untreated patients with advanced colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1987;5:1559-65.
33. Poon MA, Oçonnell MJ, Moertel CG, et al. Biochemical modulation of fluorouracil: Evidence of significant improvement of survival and quality of life in patients with advanced colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1989;7:1407-18.
34. Einhorm LH. Improvement in fluorouracil chemotherapy? J Clin Oncol 1898;7:1377-79.
35. Milano G, Fleming TR, MacDonald JS, et al. Dose versus pharmacokinetics for predicting tolerance to 5-day continuous infusion of 5-FU. Int J Cancer 1988;41:537-41.
36. Lokich JJ, Ahlgren JD, Gullo JJ, et al. A prospective randomized comparison of continuous infusion fluorouracil with a conventional bolus schedule in metastatic colorectal carcinoma: a mid-atlantic oncology program study. J Clin Oncol 1989;7:425-32.
37. Ardalan B, Chua L, Tian E, et al. A phase II study of weekly 24 hour infusion with high dose fluorouracil with leucovorin in colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1991;9:625-30.
38. Bruckner HW, Motwani BT. Chemotherapy of advanced cancer of the colon and rectum. Semin Oncol 1991;18:443-61.
39. Haas NB, Schilder RJ, Nash S, et al. A phase II trial of weekly infusional 5-fluorouracil in combination with low-dose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer. Invest New Drugs 1995;13:229-33.
40. Meropol NJ, Petrelli NJ, Rustum M, et al. A phase II and pharmacokinetics study of 6s-leucovorin plus 5-fluorouracil in patient with colorectal carcinoma. Invest New Drugs 1995;13:149-55
41. Cassano A, Pozzo C, Corsi DC, et al. Effect of cisplatin in advanced colorectal cancer resistant to 5-fluorouracil plus s-leucovorin. J Cancer Res Clin Oncol 1995;121:474-77.
42. Gamelin EC, Danquechin-Dorval EM, Dumesnil YF, et al. Relationship between 5-fluorouracil (5-FU) dose intensity and therapeutic response in patients with advanced ;colorectal cancer receiving infusional therapy containing 5-FU. Cancer 1996;77:441-51.
43. Shida H, Ban K, Matsumoto M, et al. 5-fluorouracil plus low dose leucovorin in the treatment of advanced colorectal cancer (abstract). Gan To Kagaku Ryoho 1994;21:249-54.
44. Tsavaris N Foutzilaqs G, Makantonakis P, et al. A comparative study with two administration schedules of leucovorin and 5-fluorouracil in advanced colorectal cancer. J Chemother 1995;7:71-7.
45. Aranda E, Cervantes A, Dorta J, et al. A phase II trial of weekly high dose continuous infusion 5-fluorouracil plus oral leucovorin in patients with advanced colorectal cancer. The Spanish Cooperative Group for Gastrointestinal tumor Therapy (TTD). Cancer 1995;76:559-63.
46. Hanna CL, McKinna FE, Morrey D, et al. High-dose folinic acid and 5-fluorouracil bolus and continuous infusion in advanced colorectal cancer: poor response rate in unselected patients. Br J Cancer 1995;72:774-6.
47. Beouran IH, Brunet RC, Rouchier ML, et al. High dose folinic acid and 5-fluorouracil bolus and continuous infusion for patients with advanced colorectal cancer. Cancer 1995;76:1126-31.
48. Petrioli R, Lorenzi M, Aquino A, et al. Treatment of advanced colorectal cancer with high-dose intensity folinic acid and 5-fluororuracil plus supportive care. Eur J Cancer1995;31A:2105-8.
49. Jones DV Jr, Win RJ, Brown BW, et al. Randomized phase III study of 5-fluorouracil plus high dose folinic acid versus 5-fluorouracil plus folinic acid plus methyl-lomustine for patients with advanced colorectal cancer. Cancer 1995;76:1709-14.
50. Carey PD, Farrer C, Gordon A, et al. Advanced colorectal cancer treated with combined 5-fluorouracil and folinic acid: the experience within a surgical department. Eur J Surg Oncol 1995;21:653-57.

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